Aktuality

Několik postřehů ze společné konference alergologů a pneumologů

Po dlouhém čase, kdy konání odborných lékařských konferencí bylo zakázáno a kdy jsme se setkávali pouze virtuálně na nejrůznějších webinářích, bylo velmi osvěžující navštívit tradiční konferenci alergologů a pneumologů Luhačovické dny. Již po 28. ji uspořádaly, za odborné podpory ČSAKI a ČPFS, Lázně Luhačovice, a.s.

            Snad i počasí chtělo přispět k lesku této (perfektně organizované) akce, a tak nás 25. a 26. března přivítalo v Luhačovicích nejen čestné předsednictvo kongresu, ale i nepřekonatelně krásné jarní počasí a lázeňská kolonáda plná hostů ve znovu ožívajících lázních. Jezdím do Luhačovic pravidelně v březnu a dubnu již více než dvacet pět let. Po dvouleté covidové pauze, kdy byly Luhačovice téměř prázdné, doznalo město četných změn v ulicích, oblíbených obchůdcích i hospůdkách a kavárnách. Nicméně po době, která těžce dopadla na městečko závislé na turistickém a lázeňském ruchu, je opět cítit v ulicích města optimistickou atmosféru a novou naději. Lázně jsou připraveny na své pacienty a město na lázeňské hosty.

            Program konference zahrnul 27 prezentací v lékařské sekci a pět přednášek v samostatné sekci zdravotních sester. Dorazilo 350 účastníků konference, lékařů, sester i zástupců farmaceutických firem. Konferenci otevřely svými projevy zástupci alergologické (MUDr. Tomáš Rohovský) i pneumologické společnosti (MUDr. Petr Jakubec, Ph.D.), za organizátory pak prim. MUDr. Eva Šabová a předseda představenstva Lázně Luhačovice, a.s. MUDr. Eduard Bláha.

MUDr. Irena Krčmová věnovala svou přednášku eozinofilnímu bronchiálnímu astmatu a aspirinsenzitivitě.¹

            Aspirinová senzitivita (intolerance) je nežádoucí reakce na kyselinu acetylsalicylovou (původní originální lék se prodává pod názvem Aspirin) anebo nesteroidní antiflogistika. Projevuje se příznaky respiračními (Samterova triáda zahrnuje astma, rinosinusitidu s nosními polypy a aspirinovou senzitivitu a byla popsána už v roce 1967), kožními (urtikarie, angioedém), ev. kombinací předchozích a příznaky celkovými, které zahrnují reakce non-IgE (anafylaktoidní) i vzácnější IgE mediované (anafylaktické). Jen výjimečně se setkáváme s projevy v podobě aseptické meningitidy a hypersenzitivní pneumonitidy.

            Typický klinický obraz akutní reakce intolerance aspirinu zahrnuje již přibližně za hodinu (do tří hodin po požití) rinoreu, podráždění spojivek, šarlatové zrudnutí krku a hlavy, kašel, bronchospasmus a může gradovat až k šoku a zástavě dechu. V dlouhodobém chronickém projevu pak sledujeme postupný rozvoj vasomotorické rýmy (bez prokázané alergie), chronické nazální kongesce až anosmie (obvykle tak kolem 30 let věku pacienta), následně pak eozinofilního astmatu a rinosinusitidy s nazálními polypy. Astma je v tomto případě eozinofilní, často středně těžké až těžké a refrakterní k léčbě. Někdy je aspirinová intolerance prokazována časově až následně po rozvoji rinosinusitidy a astmatu. Nově se často setkáváme také s označením tohoto stavu jako respirační onemocnění exacerbované aspirinem a nesteroidními antiflogistiky.² Aktuální doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu zmiňuje hned tři termíny, aspirinem exacerbovaná respirační nemoc (AERD), aspirinem indukované astma (AIA), aspirin-senzitivní astma (ASA).³

            U dětí je aspirinem indukované astma popisováno jen vzácně (do 5 % astmatiků), nicméně u dospělých je předpokládán výskyt v rozmezí 10–21 % astmatiků, častější je u žen.

            Patogeneze není dosud zcela objasněna, nicméně předpokládá se, že aspirinová senzitivita většinou není spojena s IgE. Nejčastěji zmiňovanou hypotézou, kterou prezentovala i MUDr. Krčmová ve své prezentaci, je patologie metabolismu kyseliny arachidonové. Kyselina acetylsalicylová u pacientů s touto patologií inhibuje působení cyklooxygenázy COX-1, působí na redukci exprese COX-2 a snížení tvorby prostaglandinu PGE2. PGE2 snižuje tvorbu leukotrienů, nedostatek PGE2 zvyšuje vnímavost k účinkům aspirinu.

            Terapie spočívá v první řadě ve vyloučení užití kyseliny acetylsalicylové a nesteroidních antiflogistik a stanovení náhradní medikace pro případ potřeby. Tato opatření mohou bránit rozvoji akutní reakce, ale nejspíše nezabrání dalšímu rozvoji astmatu. Antileukotrieny jsou uvedeny mezi doporučenou terapií,³ nicméně mají efekt jen u části astmatiků a byly by potřebné vyšší než doporučené dávky. Vzhledem k často pozorované tíži astmatu je nutná dobrá adherence k užívání inhalačních (ev. systémových) kortikosteroidů. V některých zemích je doporučována aspirinová desenzitizace, u nás se tento postup významněji neprosadil. Novou možností je užití biologické léčby. K dispozici je u nás pět účinných látek pro biologickou léčbu astmatu, omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab, dupilumab, (v přípravě tezepelumab), a z nich tři mají indikaci také pro terapii chronické rinosinusitidy s nosními polypy (omalizumab, mepolizumab, dupilumab).

            Aspirinem exacerbovaná respirační nemoc (AERD) je nepříznivým prognostickým faktorem v rozvoji astmatu i dalších příznaků u těchto pacientů. Pozorujeme u nich těžký eozinofilní zánět, slizniční hyperplazii, fibrózu s remodelací a horší odpovědí na léčbu inhalačními kortikosteroidy. Často tyto pacienty nacházíme ve skupině obtížně léčitelného astmatu a až 50 % z nich má těžké chronické perzistující astma s nutností podávat perorální kortikosteroidy.

Profesorka Jana Skřičková se ve své přednášce, určené jak pneumologům tak nepneumologům, věnovala přehledu diagnostiky a terapie karcinomu plic, zvláště pak přehledu vývoje a pokroku v pneumoonkologické léčbě v posledních letech.

            V závěru své přednášky citovala dvě významné studie mapující přínos screeningu v časné detekci rakoviny plic. Evropská studie NELSON^4,8,9,11 zahrnula screening na karcinom plic u vysoce rizikových osob (dlouholetí kuřáci s vysokou náloží cigaret) a obsáhla 15 822 účastníků. Studie prokázala snížení úmrtnosti na rakovinu plic o 24 % ve srovnání s kontrolní skupinou (RR 0,76, 95% CI 0,61–0,94, p = 0,01).¹¹ Druhou zmiňovanou studií byla americká studie tří ročních screeningových vyšetření nízkodávkovým CT (26 722 osob) nebo hrudním RTG (26 732 osob) provedená ve 33 amerických lékařských centrech. Výsledky této studie s názvem National Lung Screening Trial (NLST) byly publikovány v roce 2011. Screening pomocí nízkodávkového CT snížil úmrtnost na rakovinu plic o 20 % (95% CI 6,8–26,7, p = 0,02).¹⁰

            I výsledky těchto studií byly podkladem pro ustavení programu časného záchytu karcinomu plic, který naplno odstartoval od 1. ledna letošního roku. Cílová populace pro screening rakoviny plic v ČR zahrnuje kuřáky s náloží alespoň 20 balíčkoroků ve věku 55–74 let. Tuto podmínku splňuje v naší republice přibližně půl milionu osob. Program zahrnuje vyšetření u specialisty (anamnéza, fyzikální vyšetření, funkční vyšetření, spirometrie, saturace kyslíkem, skiagram hrudníku), krátkou intervenci k zanechání kouření a vyplnění informačního dotazníku. Pneumolog po zvážení všech vstupních vyšetření pošle pacienta na screeningové vyšetření nízkodávkovým CT. CT vyšetření v rámci tohoto programu provádějí akreditovaná radiologická pracoviště. V ČR je jich aktuálně 13 a jejich seznam s podrobnými kontakty je na stránkách www.pneumologie.cz.⁷ Pacienti mohou najít informace na www.prevenceproplice.cz.¹²

Docent Petr Čáp se ve své přednášce věnoval novinkám v biologické léčbě astmatu, především pak dupilumabu (Dupixent), u kterého byla zcela recentně (od 1. 3. 2022) schválena úhrada pro léčbu astmatu. Biologická léčba je u astmatu velmi účinnou terapeutickou modalitou, je však také nákladnou terapií. Není kauzální terapií, ale klade si za cíl (u pacientů významně zatížených tímto onemocněním) v první řadě snížit četnost exacerbací a snížit či zcela eliminovat potřebu systémové kortikoterapie.¹³

            V České republice máme pro biologickou léčbu astmatu schváleno pět biologik – omalizumab, mepolizumab, reslizumab, benralizumab a dupilumab.¹⁵ Dupixent (dupilumab) je indikován k léčbě astmatu (pacienti od 12 let s těžkým astmatem se zánětem typu 2 charakterizovaným zvýšeným počtem eozinofilů v krvi anebo zvýšením FENO, jejichž nemoc není dostatečně kontrolována IKS ve vysokých dávkách a dalším léčivým přípravkem k udržovací léčbě), dále k léčbě chronické rinosinusitidy s nosními polypy (CRSwNP) a léčbě atopické dermatitidy.¹⁴

            Národní doporučený postup diagnostiky a léčby obtížně léčitelného astmatu už neodráží současné možnosti terapie biologiky (uvádí jako dostupnou pouze jedinou látku a zprostředkovává pouze omezené zkušenosti s touto léčbou) a potřebuje v tomto ohledu aktualizaci. Novější doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu (aktualizace 2019) již je aktuálnější a v případě dupilumabu zmiňuje jeho určení k léčbě obou eozinofilních fenotypů astmatu, vzhledem k ovlivnění signální dráhy IL-4, resp. IL-13.³

            Klinické studie s dupilumabem v indikaci asthma bronchiale prokázaly jeho schopnost snížit četnost exacerbací, snížení potřebné dávky inhalačních i systémových kortikosteroidů a zlepšení funkce plic reprezentované FEV₁ a v neposlední řadě i zlepšení kvality života pacientů.

            V mezinárodní studii DRI12544 u pacientů s nekontrolovaným perzistujícím astmatem na středně vysokých až vysokých dávkách IKS + LABA (a výchozí hladinou eozinofilie přinejmenším 300 eozinofilů/ml) dokázal dupilumab podávaný každé dva týdny zvýšit FEV₁ (průměrná změna za 12 týdnů o 0,39 l, průměrný rozdíl proti placebu o 0,26 l) a snížit roční míru exacerbací o 70–70,5 % (pro celou populaci), resp. o 71,2–80,7 % (pro podskupinu s výchozí eozinofilií vyšší než 300 eo/ml).¹⁶

            Ve studii LIBERTY ASTHMA QUEST bylo v 52týdenním sledování zařazeno 1 902 pacientů s nekontrolovaným astmatem léčeným kombinací střední nebo vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů s dalším přípravkem/ky. Srovnávána byla terapie dupilumabem 200 nebo 300 mg jednou za dva týdny s placebem. Primárním sledovaným cílem studie byla roční míra těžkých exacerbací a také absolutní změna FEV₁. Podskupina pacientů, která měla na vstupu do studie hodnotu eozinofilů v krvi nad 300 eo/mm³, měla roční míru těžkých exacerbací 0,37 (95% CI 0,29–0,48) pro dupilumab 200 mg Q2W a 1,08 (95% CI 0,85–1,38) u pacientů na placebu. V aktivně léčené větvi tak v této podskupině došlo k poklesu roční míry těžkých exacerbací o 65,8 %.¹⁷

            Intersticiální plicní procesy (IPP) představují široké spektrum onemocnění. U některých pacientů s IPP může dojít k rozvoji progredujícího intersticiálního procesu s následnou plicní fibrózou, která vede k poklesu plicních funkcí a následnému zhoršení kvality života a předčasné smrti. Příkladem je idiopatická plicní fibróza (IPF). Průběh onemocnění a příznaky jsou u progredujících fibrotizujících IPP podobné bez ohledu na základní onemocnění. Existuje celá řada intersticiálních plicních procesů, které mohou mít progresivní fenotyp. Jistě mezi nimi najdeme jak sarkoidózu, tak systémovou sklerodermii, revmatoidní artritidu, polymyozitidu, smíšené onemocnění pojiva, Sjögrenův syndrom, systémový lupus erythematodes, intersticiální pneumonie s autoimunitními znaky, polékové postižení plic ad. syndromy spojené s IPP. Progredující fenotyp je definován splněním alespoň jednoho kritéria progrese IPP během posledních 24 měsíců před screeningem (bez ohledu na léčbu), a to: relativní pokles FVC ≥ 10 % n.h., relativní pokles FVC 5–10 % n.h. + zhoršení respiračních symptomů nebo zhoršení rozsahu fibrotických změn na HRCT, nebo zhoršení respiračních symptomů + zvětšení rozsahu fibrotických změn na HRCT.¹⁹

            V možnostech nově zavedené antifibrotické léčby, která je nyní dostupná v podobě dvou preparátů, je zpomalit pokles plicních funkcí u pacientů se širokou škálou fibrotizujících plicních procesů s progredujícím fenotypem.

            Tyto možnosti prokázala např. studie INBUILD – dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná mezinárodní klinická studie fáze III. Do studie bylo zahrnuto 663 dospělých pacientů s progredujícím fibrotizujícím intersticiálním plicním procesem (z toho 62,1 % s obrazem obvyklé intersticiální pneumonie UIP). Do studie byli zařazeni pacienti s fibrotickým postižením plic alespoň 10 % (dle HRCT), s progresí během 24 měsíců před vstupem do studie měřenou pomocí poklesu FVC, rozsahem fibrotického postižení na HRCT nebo zhoršením příznaků při léčbě běžně používanými léky k léčbě IPP. Onemocnění zahrnovala chronickou hypersenzitivní pneumonitidu, autoimunitní IPP, jako je revmatoidní artritida s IPP, systémovou sklerodermii s IPP (SSc-ILD), smíšené onemocnění pojivové tkáně s IPP, sarkoidózu a idiopatické formy intersticiální pneumonie.

            Nemocní byli randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě nintedanibem v dávce 150 mg dvakrát denně nebo k podávání placeba. Primárním cílem studie byla roční míra poklesu FVC. Mezi sekundárními cílovými parametry byla zařazena např. změna skóre v dotazníku K-BILD v 52. týdnu studie, doba do první akutní exacerbace IPP, úmrtí v průběhu 52 týdnů studie či doba do úmrtí.¹⁹

            Ve skupině pacientů užívajících placebo byl zaznamenán pokles FVC o 187,8 ml/rok, ve skupině léčené nintedanibem pak 80,8 ml/rok. Rozdíl činil 107 ml/rok (95% CI 65,4–148,5, p < 0,001) ve prospěch nintedanibu. Nintedanib významně zpomalil míru progrese intersticiálního plicního procesu bez ohledu na obraz fibrotických změn zjištěných na HRCT.

            Po řadě let, kdy nebyla pro tyto pacienty k dispozici specifická léčba, máme v posledních letech nové možnosti farmakoterapie, která může zpomalit rozvoj onemocnění. Indikace antifibrotické léčby se rozšiřují i na další stavy. Již v minulosti byl např. nintedanib (OFEV) k dispozici pro léčbu dospělých s idiopatickou plicní fibrózou. Léčba dospělých s jinými chronickými fibrotizujícími intersticiálními plicními onemocněními (ILD) s progresivním fenotypem má od 1. 12. 2021 nově také již úhradu ze zdravotního pojištění. Poslední z indikací, tedy léčba dospělých se systémovou sklerodermií s přidruženým intersticiálním plicním onemocněním (SSc-ILD), zatím nemá systematickou úhradu a pro její využití je potřeba využít paragrafu 16. Tento paragraf umožňuje výjimečné proplacení léčby pojišťovnou v případě mimořádné léčby pacienta, u kterého se jedná o jedinou možnou cestu. VZP ročně schválí zhruba 90 % žádostí o využití tohoto paragrafu a často pod tento mechanismus spadají i léky, které čekají na rozhodnutí SÚKL, zda jim bude přiznána úhrada.

            Na problém s vyhledáváním pacientů s PF-ILD v klinické praxi poukázal ve své přednášce věnované problematice intersticiálních plicních onemocnění s progresivním fenotypem MUDr. Milan Sova. Řada těchto pacientů je léčena u specialistů jiných odborností (např. revmatologů) a úkolem dne je zajistit jejich dispenzarizaci také u pneumologů. Plicní lékaři by tyto pacienty měli při poklesu plicních funkcí a progresu nálezu na plicích referovat včas do specializovaného centra.¹⁸

Literatura

1. Krčmová, I. Eosinofilní bronchiální astma a aspirinsenzitivita. 28. Luhačovické dny, Luhačovice, 25.–26. 3. 2022, přednáška.

2. White, A. A., Stevenson, D. D. Aspirin-exacerbated respiratory disease: update on pathogenesis and desensitisation. Semin Resp Crit Care Med 33, 6: 588–594, 2012.

3. Teřl, M. et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu. Semily: GEUM, 2015. (aktualizace 2019) (online: www.pneumologie.cz) [cit. 30. 3. 2022]

4. Skřičková, J. Moderní léčba karcinomu plic – benefity, úskalí, rizika. 28. Luhačovické dny, Luhačovice, 25.–26. 3. 2022, přednáška.

5. Čierná Peterová, I. Nové aktivity v ambulancích pneumologů. 28. Luhačovické dny, Luhačovice, 25.–26. 3. 2022, přednáška.

6. Sova, M. Činnost ČARO 2020–2022. 28. Luhačovické dny, Luhačovice, 25.–26. 3. 2022, přednáška.

7. Program časného záchytu karcinomu plic. ČPFS. (online: www.pneumologie.cz) [cit. 30. 3. 2022]

8. Horeweg, N., van der Aalst, C. M., Vliegenthart, R. et al. Volumetric computed tomography screening for lung cancer: three rounds of the NELSON trial. Eur Respir J 42, 6: 1659–1667, 2013.

9. Walter, J. E., Heuvelmans, M. A., de Jong, P. A. et al. Occurence and lung cancer probability of new solid nodules at incidence screening with low-dose CT: analysis of data from the randomised, controlled NELSON trial. Lancet Oncol 17, 7: 907–916, 2016.

10. National Lung Screening Trial Research Team; Aberle, D. R., Adams, A. M., Berg, C. D. et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 365, 5: 395–409, 2021.

11. de Koning, H. J., van der Aalst, C. M., de Jong, P. A. et al. Reduced lung-cancer mortality with wolume CT screening in a randomized trial. N Engl J Med 382, 6: 503–513, 2020.

12. Program časného záchytu karcinomu plic. PrevenceProPlice.cz ÚZIS, Praha 2022. (online: www.prevenceproplice.cz) [cit. 30. 3. 2022]

13. Čáp, P. Nové možnosti biologické léčby astmatu. 28. Luhačovické dny, Luhačovice, 25.–26. 3. 2022, přednáška.

14. Dupixent 300 mg injekční roztok. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.org) [cit. 30. 3. 2022]

15. Pomocník alergologa a pneumologa 2022. Semily: GEUM, 2022.

16. Wenzel, S., Castro, M., Corren, J. et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. Lancet 388, 10039: 31–44, 2016.

17. Castro, M., Corren, J., Pavord, I. D. et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med 378, 26: 2486–2496, 2018.

18. Sova, M. Jak v současné době správně přistupovat k pacientům s progresivním fibrotizujícím intersticiálním plicním onemocněním. 28. Luhačovické dny, Luhačovice, 25.–26. 3. 2022, přednáška.

19. Flaherty, K. R., Wells, A. U., Cottin, V. et al.; INBUILD Trial Investigators. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung disease. N Engl J Med 381, 18: 1718–1727, 2019.