Aktuality

Další novinky z klinických studií

Dupilumab je monoklonální protilátka, která inhibuje signální dráhu IL-4/IL-13, tedy interleukinů, které jsou významné v patogenezi zánětlivých onemocnění typu 2, např. atopické dermatitidy, chronické rinosinusitidy s nosní polypózou nebo asthma bronchiale. Na stránkách našeho časopisu už jsme referovali o studiích SINUS-24 a SINUS-52 (dupilumab v indikaci CRSwNP).¹ Samostatný článek jsme věnovali také závěrům některých studií II. a III. fáze klinického zkoušení s dupilumabem v indikaci asthma bronchiale, konkrétně studiím DRI12544 a LIBERTY ASTHMA QUEST.² Tento článek pokračuje v informování o dalších studiích s dupilumabem v této indikaci.

Studie IIa fáze klinického zkoušení s názvem EXPEDITION sledovala, jaký vliv má podávání dupilumabu u pacientů s perzistujícím astmatem na známky zánětu typu 2 a prokázala pokles hladiny eozinofilů a mastocytů v submukóze dýchacích cest a snížení hodnoty FENO.³

Studie IIb fáze DRI12544 měla za primární cíl stanoveno ovlivnění FEV₁ u pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem s výchozí hodnotou eozinofilie přinejmenším 300 eozinofilů/ml. Výsledky prokázaly signifikantní zvýšení FEV₁, ale také snížení roční míry exacerbací o 70–70,5 %.^4,5

Studie QUEST, která byla součástí programu s názvem LIBERTY ASTHMA v rámci III. fáze klinického zkoušení, sledovala 1 902 pacientů po dobu 52 týdnů. Primárním endpointem této studie byla roční míra těžkých exacerbací astmatu (za 52 týdnů) a absolutní změna FEV₁ ve 12. týdnu studie. Těžké exacerbace byly při léčbě dupilumabem 200 mg QW sníženy o 47 %. Při hodnocení dávky 300 mg QW u pacientů s výchozí počtem eozinofilů v krvi nad 300 buněk/µl bylo dosaženo dokonce relativního poklesu těžkých exacerbací astmatu o 65,8 %. Potvrzen byl také pozitivní vliv na plicní funkce (FEV₁). Nejvyšší přínos byl pozorován u pacientů s vyšší vstupní hodnotou eozinofilů nebo FENO.^2,6,7

LIBERTY ASTHMA VENTURE

Studie VENTURE byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná klinická studie III. fáze klinického zkoušení. V této studii byli zařazeni pacienti s astmatem, jejichž léčba vyžadovala užití systémových kortikosteroidů. Hlavním cílem studie bylo zjistit, zda přidání terapie dupilumabem pomůže snížit dávku systémových kortikosteroidů (SKS).^8,9

            Ve studii bylo zařazeno celkem 210 pacientů ve věku od 12 let, s minimálně rok trvajícím astmatem, kteří v posledních šesti měsících užívali systémové kortikosteroidy v dávce adekvátní 5–35 mg prednisonu denně. Jednalo se pochopitelně o pacienty užívající vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a LABA nebo LAMA bronchodilatační terapii. Jejich vstupní prebronchodilatační hodnota FEV₁ musela být pod 80 % n.h. (u adolescentů pod 90 % n.h.). Průměrný věk činil 51,3 ± 12,6 let, trvání astmatu 20 ± 14 let, 81 % nikdy nekouřilo, průměrná roční míra těžkých exacerbací za předchozí rok byla 2,09 ± 2,16, 89 % užívalo vysoké dávky SKS, pre-dose FEV₁ na počátku studie byla 1,58 ± 0,57 l, průměrná FEV₁ na počátku studie 52,18 ± 15,18 % n.h., průměrné FENO 37,6 ± 31,38 ppb, průměrná hodnota IgE 431 ± 776 IU/ml, průměrná hodnota eozinofilů v krvi 347 ± 307 buněk/μl.^8,9

            V rámci studie byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání dupilumabu v dávce 300 mg každé dva týdny (QW) (s počáteční dávkou 600 mg) nebo placeba. Dupilumab byl přidán k dosavadní léčbě astmatu, pacienti byli stratifikováni podle velikosti užívané dávky SKS (nad a pod 10 mg/den). V rámci studie byla postupně snižována dávka SKS každé 4 týdny. Kritériem snižování SKS na minimální potřebnou dávku bylo, aby nedocházelo ke klinicky významným změnám v Asthma Control Questionnaire (ACQ-5).^8,9

            Za primární cíl studie byla vybrána procentní redukce dávky systémových kortikosteroidů ve 24. týdnu studie (po 20. týdnu studie již nebylo povoleno snižování dávky SKS) oproti dávce při vstupu do studie. U pacientů, u kterých došlo k exacerbaci astmatu, byla za nejnižší dávku považována dávka o jeden stupeň vyšší. Mezi sekundárními cíli najdeme podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu studie dosáhli alespoň 50% redukce dávky SKS, podíl těch, kdo snížili dávku SKS alespoň o 5 mg/den, roční míru těžkých exacerbací astmatu a změnu FEV₁.^8,9

            Při zachování kontroly astmatu mohla být dávka systémových kortikosteroidů redukována o 70,1 ± 4,9 % na dupilumabu a o 41,9 ± 4,6 % na placebu (p < 0,001). Statisticky signifikantní rozdíly byly dosaženy i pro výsledky sekundárních sledovaných cílů. Redukce dávky SKS alespoň na polovinu výchozí dosáhlo 80 % pacientů vs. 50 % pacientů (dupilumab vs. placebo). 48 % pacientů na dupilumabu (25 % pacientů na placebu) zcela vysadilo dávku SKS.^8,9

            Navzdory snížení dávky SKS ve skupině s dupilumabem byla dosažena o 59 % nižší četnost těžkých exacerbací astmatu (95% CI 37–74) a o 0,22 l vyšší hodnota FEV₁ (95% CI 0,09–0,34).^8,9

Incidence nežádoucích účinků byla obdobná v obou skupinách (62 % dupilumab, 64 % placebo). Nejčastějším nežádoucím účinkem byla virová infekce horních cest dýchacích (9 % dupilumab, 18 % placebo), bronchitida (7 % vs. 6 %), sinusitida (7 % vs. 4 %) a chřipka (3 % vs. 6 %). V případě dupilumabu byla častěji pozorována reakce v místě vpichu (9 % vs. 4 %) a transientní eozinofilie (14 % vs. 1 %).^8,9

Studie VENTURE ukázala, že u pacientů s astmatem léčených systémovými kortikosteroidy je přidání dupilumabu do léčby schopno snížit významně dávku systémových kortikosteroidů (ev. je i zcela vysadit), při současném snížení četnosti těžkých exacerbací, zlepšení plicních funkcí reprezentovaných FEV₁ a kontroly astmatu.

Literatura

1. Dupilumab a chronická rinosinusitida s nosními polypy. Studie SINUS-24 a SINUS-52. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 17, 1: 38–39, 2020. (online: https://pneumologie.kazuistiky.cz/studie-sinus-24-a-sinus-52/)

2. Dupilumab v léčbě asthma bronchiale. Výsledky a závěry studií DRI12544 a LIBERTY ASTHMA QUEST. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 18, 1: 27–31, 2021.

3. Evaluation of dupilumab's effects on airway inflammation in patients with asthma (EXPEDITION). NCT02573233. ClinicalTrial.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02573233?term=EXPEDITION&phase=1&draw=2&rank=2) [ 29. 6. 2022]

4. Wenzel, S., Castro, M., Corren, J. et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. Lancet 388, 10039: 31–44, 2016.

5. An evaluation of dupilumab in patients with moderate to severe uncotrolled asthma. NCT01854047. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01854047?term=DRI12544&draw=2&rank=2) [ 29. 6. 2022]

6. Evaluation of dupilumab in patients with persistent asthma (Liberty Asthma Quest). NCT02414854. ClinicalTrials.gov (online: www.clinicaltrials.gov) [ 26. 3. 2021]

7. Castro, M., Corren, J., Pavord, I. D. et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med 378, 26: 2486–2496, 2018.

8. Rabe, K. F., Nair, P., Brusselle, G. et al. Efficacy and safety of dupilumab in clucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med 378, 26, 2018.

9. Evaluation of dupilumab in patients with severe steroid dependent asthma (VENTURE). NCT02528214. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02528214?term=NCT02528214&draw=2&rank=1) [ 6. 2022]