Tyto stránky jsou určeny výhradně pro odbornou zdravotnickou veřejnost


Volbou "Ano, jsem zdravotník" potvrzujete, že jste odborný zdravotnický pracovník dle zákona č. 40/1995 Sb. a současně udělujete Souhlas se zpracováním osobních údajů a Souhlas se zásadami používání cookies, které jsou pro přístup na tyto stránky nezbytné.


MenuMENU

×

Chci dostávat novinky

Aktuality

Mepolizumab v terapii EGPA

Výsledky studie MIRRA


Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA) je vzácné multisystémové onemocnění charakterizované výskytem astmatu, hypereozinofilie v periferní krvi, neuropatickým postižením, plicními infiltráty, abnormitami paranazálních dutin a histopatologickým obrazem nekrotizující vaskulitidy, extravaskulárních granulomů a tkáňové eozinofilie. Dříve pro něj byl užíván název syndrom Churg-Straussové (byl jimi popsán v roce 1951) nebo také alergická granulomatóza s angiitidou.6

Jde o vzácné, multisystémové onemocnění (incidence 0,5–6,8/milion obyvatel, prevalence 10,7–13/milion obyvatel), které postihuje převážně dospělé (nejčastěji se vyskytuje mezi 40–50 lety věku). Přesná patogeneze není známa. Ve 40–60 % nacházíme v séru pozitivní protilátky proti cytoplazmě neutrofilů (ANCA). Další imunologické abnormality zahrnují převahu T2 zánětlivé odpovědi s klinickými projevy alergie. U pacientů s aktivním onemocněním bývá snížený počet CD4+, CD25+ Th buněk, u pacientů v remisi bývá zvýšen. Hypereozinofilní stav je dán indukcí proliferace eozinofilů a jejich nižším sklonem k apoptóze indukovaným Th2 cytokiny. Nověji je někdy onemocnění členěno do dvou syndromů dle přítomnosti či nepřítomnosti ANCA protilátek.6,10

V první fázi onemocnění se setkáváme nejčastěji s alergickými projevy, jako je alergická rinitida s nosními polypy a bronchiální astma. Následuje nárůst počtu eozinofilů v krvi a ve tkáni jsou přítomny eozinofilní infiltráty (mohou vymizet spontánně nebo po léčbě kortikosteroidy), někdy s plicními nodulacemi s tendencí k rozpadu. Až ve třetině případů nacházíme pleurální výpotek obsahující zvýšený počet eozinofilů. V zažívacím traktu může být projevem onemocnění eozinofilní gastroenteritida. V další fázi onemocnění pozorujeme rozvoj systémové vaskulitidy, projevující se únavou, horečkou, ztrátou hmotnosti, bolestmi kloubů a svalů a poškozením jednotlivých orgánů (srdce, nervového systému, ledvin, GIT, kůže, očí, dělohy). Postižení srdce představuje hlavní příčiny morbidity pacientů s EGPA.6–11

Terapie ANCA pozitivních vaskulitid se dle většiny aktuálních guidelines člení na léčbu indukční (navození remise onemocnění) a udržovací (udržení remise a prevence relapsů) se samostatnými doporučeními pro léčbu relapsů.

Management léčby je veden dle aktivity onemocnění. K hodnocení aktivity se užívají dva hlavní skórovací systémy (Five Factors Score – FFS a Birmingham Vasculitis Activity Score – BVAS). Za závažnou formu EGPA je považován výskyt alveolární hemoragie, postižení CNS, srdce, ledvin nebo ischemické vaskulitické projevy (což vede k ohrožení života nebo selhání orgánů), za nezávažnou pak projevy astmatu, sinusitidy, nezávažných kožních projevů a mírných systémových projevů bez ohrožení života nebo selhání orgánů. Základem léčby jsou kortikosteroidy, vždy v kombinaci s dalšími léky.

V indukční léčbě závažné EGPA jsou užívány pulzy p.o. ev. i.v. kortikosteroidů v kombinaci s rituximabem (případně cyklofosfamidem). Udržovací terapie závažné EPGA v remisi pak zahrnuje kombinaci snížených (oproti indukční léčbě) dávek p.o. glukokortikoidů v kombinaci s methotrexátem nebo azathioprinem či mykofenolát mofetilem. V případě relapsu je znovu doporučena kombinace kortikosteroidů s rituximabem.9

V indukční a udržovací léčbě nezávažné EGPA jakou také užívány kombinované terapeutické režimy glukokortikoidu (vyšší a nižší dávka dle fáze onemocnění) s dalším přípravkem. K dispozici do kombinace je v první řadě mepolizumab, dále methotrexát, azathioprin, mykofenolát mofetil ev. rituximab. V případě relapsů je obvykle doporučena kombinace glukokortikoidu a mepolizumabu.9

Zařazení mepolizumabu do terapie nezávažné EGPA je novinkou v aktuálních doporučeních terapie této nemoci. Aktualizace byla umožněna schválením indikace mepolizumabu také pro terapii eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou (EGPA). Nucala (mepolizumab) je indikována jako přídatná léčba pro pacienty od 6 let s relabující-remitentní nebo refrakterní eozinofilní granulomatózou s polyangiitidou. Dávkování u dospělých a dospívajících od 12 let činí 300 mg podaných subkutánně jednou za 4 týdny, u dětí ve věku 6–11 let pak v závislosti na tělesné hmotnosti – nad 40 kg 200 mg s.c. a do 40 kg pak 100 mg s.c. (jednou za 4 týdny).7


Výsledky studie MIRRA


Účinnost a bezpečnost užití mepolizumabu byla sledována ve studii fáze III klinického zkoušení s akronymem MIRRA.1,2

MIRRA byla mezinárodní a multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie. Trvala 52 týdnů a zahrnula 136 dospělých pacientů s EGPA, s anamnézou relabujícího nebo refrakterního onemocnění, kteří byli na léčbě p.o. kortikosteroidy (≥ 7 a ≤ 50 mg prednisolonu/prednisonu denně) se stabilní dávkou imunosupresivní medikace nebo bez ní.

EGPA byla dle diagnostických kritérií určena přítomností astmatu, úrovní eozinofilie nad 10 % (nebo 1 000 buněk na mm3 v absolutním vyjádření) a přítomností dvou nebo více z následujících symptomů: histopatologický důkaz eozinofilní vaskulitidy, perivaskulární infiltrace eozinofily, eozinofilní granulomatózní zánět, neuropatie, plicní infiltráty, sinonazální abnormity, kardiomyopatie, glomerulonefritida, alveolární hemoragie, palpovatelná purpura, ANCA pozitivita. Vyloučeni byli pacienti s život ohrožující ev. orgány ohrožující formou EGPA (závažná forma).1

Po screeningu byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k přidání mepolizumabu v dávce 300 mg s.c. jednou za 4 týdny nebo placeba ke stávající standardní léčbě EGPA zahrnující terapii glukokortikoidy se současnou imunosupresivní léčbou (nebo bez ní). Studie byla designována na 52 týdnů a 8týdenní follow-up. 53 % pacientů (72 osob) užívalo ve studii současně s kortikosteroidy i stabilní imunosupresivní léčbu. Dávka p.o. kortikosteroidů byla v průběhu studie snižována dle úvahy ošetřujícího lékaře.

Souběžnými primárními cíli byla souhrnná doba trvání remise (hodnota BVAS 0 při dávce prednisolonu/prednisonu do 4 mg/den) a podíl pacientů v remisi po 36 a 48 týdnech léčby.1,7

Ve srovnání s placebem dosáhli pacienti na mepolizumabu významně delší čas v remisi a ve 36. a 48. týdnu byl jejich podíl vyšší oproti placebu. Výsledek byl dosažen bez ohledu na to, zda užívali ke kortikosteroidům také imunosupresivní léčbu či nikoliv.

Za 52 týdnů studie bylo v remisi alespoň 24 týdnů jen 3 % pacientů na placebu, ale 28 % pacientů na mepolizumabu (OR 5,91, 95% CI 2,68–13,03, p < 0,001). Žádné remise dle kritérií studie (tj. BVAS 0 na dávce KS do 4 mg/den) nedosáhlo 81 % pacientů na placebu a 47 % pacientů na mepolizumabu. Ve 36. i 48. týdnu studie dosáhlo remise 32 % pacientů na mepolizumabu a pouze 3 % na placebu.1

Ve srovnání s placebem byla doba do prvního relapsu na mepolizumabu delší. Pacienti, kteří dostávali mepolizumab, měli nižší roční míru výskytu relapsů o 50 % (1,14 vs. 2,27, RR 0,50, 95% CI 0,36–0,7, p < 0,001).1

Pacienti, kteří užívali mepolizumab, dosáhli nižší průměrné dávky p.o. kortikosteroidů. Během 48.–52. týdne studie dosáhlo průměrné denní dávky p.o. kortikosteroidů pod 4 mg 44 % pacientů na mepolizumabu a 7 % na placebu. Zcela vysadit p.o. kortikosteroidy bylo možné u 18 % pacientů na mepolizumabu a u 3 % na placebu. Za celou studii byla průměrná dávka prednisonu/prednisolonu 13,5 mg denně v placebové skupině a 9,2 mg ve skupině léčené mepolizumabem.1

Nejčastějšími nežádoucími účinky byla bolest hlavy, nazofaryngitida, artralgie, sinusitida, podíl závažných nežádoucích účinků byl nízký (40 %) a nebyly hlášeny žádné nové bezpečnostní signály.


Obr. 1: Podíl pacientů v remisi onemocnění v průběhu studie MIRRA1

Obr. 2: Podíl pacientů s relapsem onemocnění v průběhu studie MIRRA1


ap_2022_19_obr1.jpg
ap_2022_19_obr2.jpg

Přidání mepolizumabu do standardní léčby nezávažné eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou vedlo ke zvýšení doby v remisi, oddálení času do relapsu onemocnění a současně k možnosti snížit užívané dávky perorálních kortikosteroidů. Prokázáno bylo také zlepšení kvality života nemocných.

 

Literatura


1. Wechsler, M. E., Akuthota, P., Jayne, D. et al.; EGPA Mepolizumab Study Team. Mepolizumab or placebo for eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. N Engl J Med 376, 20: 1921–1932, 2017.

2. A study to investigate mepolizumab in the treatment of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. NCT02020889. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02020889?term=NCT02020889&draw=2&rank=1) [ 11. 10. 2022]

3. Novosad, J. Anti-IL-5 léčba za hranicemi astmatu. Přednáška. XXXIX. sjezd ČSAKI, Praha, 4.–7. 10. 2022.

4. Steinfeld, J., Bradford, E. S., Brown, J. et al. Evaluation of clinical benefit from treatment with mepolizumab for patients with eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. J Allergy Clin Immunol 143, 6: 2170–2177, 2018.

5. Bettiol, A., Urban, M. L., Dagna, L. et al.; European EGPA Study Group. Mepolizumab for eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: A European multicenter obervational study. Arthritis Rheumatol 74, 2: 295–306, 2022.

6. Žurková, M., Šterclová, M., Vašáková, M., Lošťáková, V. Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou. Doporučený postup ČPFS, aktualizace 2021. (online: www.pneumologie.cz) [ 11. 10. 2022]

7. Nucala 100 mg injekční roztok. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [ 11. 10. 2022]

8. Grayson, P. C., Ponte, C., Suppiah, R. et al.; DCVAS Study Group. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. Ann Rheum Dis 81, 3: 309–314, 2022.

9. Chung, S. A., Langford, C. A., Maz, M. et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation guideline for the management of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis Rheumatol 73, 8: 1366–1383, 2021.

10. Doubková, M. Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou. ProLékaře.cz, edukační kurz pro lékaře 5. 8. 2022. (online: www.prolekare.cz) [ 11. 10. 2022]

11. Žurková, M. Nové možnosti léčby eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou. Přednáška. 29. Moravskoslezské pneumologické dny, Ostrava, 1.–2. 10. 2021.