Kristína Rédli, Miroslava Čulagová
Oddelenia pneumológie a ftizeológie, Fakultná nemocnica Trnava
Naša kazuistika sa zaoberá pacientom, ktorému u nás diagnostikovali nemalobunkový pľúcny karcinóm (NSCLC) s potvrdenou aktivačnou mutáciou v géne pre receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR) a následnou liečbou inhibítory tyrozínkináz (TKI) 2. generácie a po potvrdení progresie NSCLC sa zaoberá následnou rediagnostikou a liečbou pacienta.
nemalobunkový karcinóm pľúc
receptor epidermálneho rastového faktoru
tyrozínkinázový inhibítor
Targeted therapy for non-small cell lung carcinoma
The case report describes a patient diagnosed with non-small cell lung carcinoma (NSCLC) with a confirmed activating mutation in the gene for the epidermal growth factor receptor (EGFR). The case report also describes the subsequent treatment with second generation tyrosine kinase inhibitors (TKIs), and after confirming the progression of NSCLC, it deals with subsequent re-diagnosis and patient treatment.
non-small cell lung carcinoma
epidermal growth factor receptor
tyrosine kinase inhibitor
Diagnostika nemalobunkových pľúcnych karcinómov (NSCLC) v poslednej dobe veľmi pokročila v molekulárnej typizácii nádorovej proliferácie a následnej cielenej molekulárnej terapii tyrozínkinázovými inhibítormi (TKI). TKI sú účinné najmä v terapii adenokarcinómov s dokázanými aktivačnými mutáciami v intracelulárnej doméne receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR). Dá sa teda povedať, že genotypizácia EGFR je esenciálna vzhľadom na nastavenie liečby u pacienta s NSCLC.
V našej kazuistike by sme radi popísali cestu od diagnostiky po liečbu u 62-ročného pacienta, nefajčiara, s pozitívnou rodinnou anamnézou nádorového ochorenia pľúc, bez chronických diagnóz, ktorý bol vyšetrený v júni 2015 cestou interného urgentného príjmu. Pôvodne odoslaný od svojho praktického lekára s anamnézou cca 14-dňového zhoršeného dýchania s vykašliavaním hlienov, hemoptýzy, subfebrility do 37,7 °C, nočným potením, bolesťami pod pravou lopatkou viazanými na nádych. V ambulantne odobratých laboratórnych parametroch bol zvýšený D-dimér (1,011 mg/l FEU), CRP (89,73 mg/l) inak bez pozoruhodností. Cestou praktického lekára mal zrealizovanú RTG snímku hrudníka, kde bez ložiskových a infiltratívnych zmien, akcentovaný ľavý hilus, pravý nezväčšený, bronchovaskulárna kresba primeraná, bránice klenuté, ľavá bránica rozdýchaná, KF uhly voľné, tieň srdca nerozšírený. Vzhľadom na zvýšené CRP a známky respiroinfektu cestou preliečený ATB – cefalosporíny 2. generácie a odoslaný na interný urgentný príjem za účelom vylúčenia embólie do a. pulmonalis. Tam urgentne zrealizovali CT pulmoangiografiu, kde bez embolizácie do arteria pulmonalis, suponovali centrálny tumor pľúc vpravo, s metastázami v oboch pľúcnych krídlach, prítomný bol aj fluidothorax vpravo, lokoregionálna LAP (obr. 1). Pacient bol preto prijatý na naše pľúcne oddelenie za účelom ďalšej diagnostiky a manažmentu.
Obr. 1: CT hrudníka z júna 2015
Pokračovali sme v už zavedenej ATB liečbe, pre pretrvávajúcu hemoptýzu (bez signifikantného poklesu v hemograme) sme pridali hemostyptiká, pre bolesti pravej strany chrbta analgetikum s dobrým efektom. Doplnili sme vyšetrenie pľúcnych onkomarkerov CEA – norma, CYFRA-21 – norma, NSE zvýšená (18,2 ng/ml). V rámci diferenciálnej diagnostiky sme na oddelení zrealizovali flexibilné bronchoskopické vyšetrenie, kde endoskopicky chronická bronchitída, totálna stenóza B6 vpravo extramurálnym útlakom, čiastočná stenóza dolného bronchu vpravo extramurálne. Odobrali sme materiál na kultiváciu, kde Escherichia coli, cytológiu – trieda II. B – dlaždicovobunková metaplázia s dysplastickými zmenami v B6 vpravo, chronický zápal. Pre nevýťažnosť fibrobronchoskopisckého vyšetrenia (FBSC) sme v spolupráci s intervenčnými rádiológmi zrealizovali biopsiu ložiska pod CT kontrolou, pri ktorom boli odobraté dva vzorky odoslané na histopatologické vyšetrenie. Počas výkonu drobný plášťový pneumothorax (PNO) vpravo, ktorý sa do 24 hodín zrezorboval a na kontrolnej RTG snímke hrudníka už bez PNO. Po stabilizácii stavu sme pacienta prepustili domov. Po obdržaní histopatológie, kde potvrdený stredne diferencovaný tubulárny adenokarcinóm G2 s intracelulárnou hlienotvorbou (PAS+), nádorové bunky boli imunohistochemicky EMA+, CEA+, CK7+, CK20 – fokálne+, p63-, N-CAM – fokálne-, TTF-1+.
V rámci kompletnej diagnostiky sme doplnili genotypizáciu s preukázaním mutácie v géne EGFR, presnejšie delécia na exóne 19. Vzhľadom na klinické štádium IV ochorenia sme pacienta následne odoslali onkológovi. Onkológ doplnil v júli 2015 PET CT, kde patologicky zvýšený metabolizmus glukózy v tumoróznej lézii pravého dolného pľúcneho laloka, v infiltráciách pravého hilu (LAP), nodulárne lézie pľúcneho parenchýmu bilaterálne, lézie v pravom dolnom pľúcnom laloku s patologickou kumuláciou FDG (suponujeme metastatické lézie). Stav hodnotil ako tumor pľúc vpravo, T4N2M1, št. IV. Od júla 2015 u pacienta zahájil liečbu tyrozínkinázovými inhibítormi (TKI) 2. generácie afatinibom v dávke 40 mg pro die. Pacient liečbu toleroval dobre, bol v dobrom klinickom stave, počas liečby pracoval, z nežiaducich účinkov mal len intermitentné hnačky (grade 1), ktoré dobre reagovali na podanie loperamidu. Počas liečby bol pacient pravidelne kontrolovaný u onkológa. Podľa kontrolného CT hrudníka došlo u pacienta k regresii centrálneho tumoru pulmonum vpravo v porovnaní s predchádzajúcim vyšetrením, nodul v S8 bez dynamiky, pravostranná a mediastinálna lymfadenopatia bez dynamiky (obr. 2).
Obr. 2: CT hrudníka zo septembra 2016
V septembri 2016 bolo zrealizované kontrolné PET CT, kde akcentovaný metabolizmus FDG v teréne dystelektatických zmien pravého dolného pľúcneho laloka (imponuje na zápalové zmeny v dystelektatickom teréne) – v porovnaní s predchádzajúcim vyšetrením metabolická i morfologická regresia, nodulus pravých pľúc bez patologickej viability (nešpecifická lézia v diferenciálnej diagnostike). Po konzultácii s hrudným chirurgom a pneumológom ohľadom ďalšieho postupu následne onkológ zahájil rádioterapiu na oblasť primárneho tumoru v dávke 60 Gy, pacient liečbu absolvoval od novembra 2016 do januára 2017 (počas tejto doby liečba afatinibom pozastavená). Následne pokračoval v liečbe afatinibom, ktorú výborne toleroval, naďalej pracoval a bol aktívny aj vo svojom osobnom živote, tešil sa z úspechu liečby. V júni roku 2022 po siedmich rokoch od diagnostiky a zahájenia onkologickej liečby došlo u pacienta pri kontrolnom CT hrudníka (obr. 3, 4) k výraznej progresii tumoru a pleurálneho výpotku vpravo. Onkológ ukončil liečbu afatinibom a pacienta indikoval na rebiopsiu z ložiska a následnej opätovnej genotypizácie EGFR, presnejšie mutácie exónu 20 – T790M – rezistentná mutácia, ktorá je zodpovedná za rezistenciu na liečbu TKI 2. generácie. V prípade pozitivity T790M do úvahy prichádzalo podanie TKI 3. generácie – osimertinibu.
Pacient bol opätovne prijatý na naše oddelenie, kde sme zrealizovali flexibilné bronchoskopické vyšetrenie a endoskopicky potvrdili infiltráciu dolného lobárneho bronchu vpravo tumorom, odobrali sme šesť excízií na histologické vyšetrenie. Následne sme doplnili aj biopsiu tumoru pod CT kontrolou. V oboch histologických materiáloch sme potvrdili primárny pľúcny adenokarcinóm G2 pravých pľúc, negatívny stav expresie PD-L1 proteínu (TPS menej ako 1 %), pozitívny nález aktivačnej mutácie v exóne 19 a rezistentnú mutáciu v exóne 20 (T790M). Detekcia mutácie EGFR génu je asociovaná s rezistenciou voči TKI 2. generácie. Následne onkológ u pacienta v septembri 2022 zahájili liečbu osimertrinibom 80 mg pro die. Doteraz pacient znáša veľmi dobre a chodí na pravidelné onkologické kontroly.
Obr. 3: RTG snímok hrudníka z mája 2022
Obr. 4: CT hrudníka z mája 2022
Receptor epidermálneho rastového faktoru je transmembránový glykoproteín s extracelulárnou doménu viažucou epidermálny rastový faktor a intracelulárnou tyrozínkinázovou doménou, ktorá riadi signalizáciu bunkovej proliferácie. EGFR patrí do erbB rodiny úzko súvisiacich tyrozínkinázových receptorov zahrňajúcich erbB1 (EGFR), erbB2 (HER2), erbB3, erbB4. Ich základná štruktúra je podobná, ale každý ma svoje odlišné vlastnosti vrátane ich tyrozínkinázovej aktivity. Nemutovaný, teda normálne fungujúci EGFR mení svoju konformáciu fosforyláciou intracelulárnej domény, ktorá vyšle signál a závisiac na signalizačnej ceste je výsledok buď proliferácia bunky, inhibícia bunky alebo bunková smrť.
U NSCLC nás zaujímajú DNA mutácie génu EGFR, ktoré môžu nastať v ktorejkoľvek časti intracelulárnej a extracelulárnej domény. Zhruba v 10 až 15 percentách (európska populácia) NSCLC bola detekovaná mutácia EGFR. Z mutácií, ktoré máme možnosť vyšetriť je najčastejšia delécia na exóne 19, alebo bodová mutácia na exóne 21, kedy sa vymení aminokyselina leucín za arginín na kodóne 858 (L858R). Tieto mutácie vedú k nadmernej proliferácii a antiapoptóze, bez nutnosti naviazania na ligand. Pri tejto mutácii prichádza do úvahy liečba tyrozínkinázovými inhibítormi (TKI). TKI 1. generácie reverzibilne inhibujú väzbu ATP na tyrozínkinázovú doménu. Táto aktivita blokuje proliferáciu bunky a vedie k bunkovej smrti. U TKI 1. generácie dochádza k progresii zhruba po cca 9,2 až 11 mesiacoch. TKI 2. generácie vytvára kovalentnú väzbu, ktorá ireverzibilne blokuje enzymatický aktívnu erbB rodinu receptorov. U väčšiny pacientov ale po nejakom čase (podľa niektorých štúdii zhruba po 13,2 až 20 mesiacoch) dochádza k vytvoreniu rezistencie. Najčastejšia forma rezistencie (asi 50 % prípadov) na liečbu TKI 2. generácie je mutácia T790M. Mutácia T790M sa nachádza na exóne 20 a zvyšuje afinitu ATP k tyrozínkinázovej doméne a tým pádom sú TKI 2. generácie neúčinné a dochádza k progresii ochorenia. Následne je možnosť zahájiť liečbu TKI 3. generácie, ktorý vytvára ireverzibilnú väzbu s tyrozínkinázovou doménou a vykazuje antitumoróznu aktivitu pri dokázanej T790M. Samozrejme aj na TKI 3. generácie si EGFR vie vytvoriť rezistenciu a najčastejšia (asi 20 %) je C797S.
Na našej kazuistike sme chceli ukázať na postupnosť zavedenia liečby tyrozínkinázovými inhibítormi EGFR u pacienta s nemalobunkovým karcinómom pľúc, kedy náš pacient profitoval z liečby TKI 2. generácie sedem rokov, počas ktorých sa tešil veľmi dobrému klinickému stavu. Následne skoro presne po siedmich rokoch od zavedenia liečby sme zachytili progresiu ochorenia, vyšetrili sme najčastejšiu príčinu rezistencie na TKI. 2. generácie, mutáciu T790M, ktorú sa nám podarilo dokázať. Následne sme pacienta zatiaľ úspešne nastavili na liečbu TKI 3. generácie, ktorú pravidelne užíva už päť mesiacov.
1. He, J., Huang, Z., Han, L. et al. Mechanisms and management of 3rd‑generation EGFR‑TKI resistance in advanced non‑small cell lung cancer (Review). Int J Oncol 59, 5: 90, 2021.
2. Karachaliou, N., Fernandez-Bruno, M., Bracht, J. W. P., Rosell, R. EGFR first- and second-generation TKIs–there is still place for them in EGFR-mutant NSCLC patients. Transl Cancer Res 8, Supl 1: s23–s47, 2019.
3. Lin, Y., Wang, X. Jin, H. EGFR-TKI resistance in NSCLC patients: mechanisms and strategies. Am J Cancer Res 4, 5: 411–435, 2014.
4. Reita, D., Pabst, L. Pencreach, E. et al. Molecular mechanism of EGFR-TKI resistance in EGFR-mutated non-small cell lung cancer: application to biological diagnostic and monitoring. Cancers (Basel) 13, 19: 4926, 2021.
MUDr. Rédli Kristína
Oddelenia pneumológie a ftizeológie
Fakultná nemocnica Trnava
Andreja Žarnova 11
917 75 Trnava, Slovensko
e-mail: kristina.synakova1@gmail.com
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
