Články

Benralizumab je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na receptor pro interleukin-5 (IL-5R), exprimovaný na povrchu eozinofilů a bazofilů. Podávání benralizumabu vede ke snížení eozinofilního zánětu. Indikován je k léčbě dospělých pacientů s těžkým eozinofilním astmatem, kteří nejsou adekvátně léčeni vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů a LABA. Aktuální česká guidelines diagnostiky a léčby těžkého astmatu jej zařazují mezi léky první volby u pacientů s těžkým eozinofilním astmatem.^7,8

Výsledky klinické studie ANDHI byly publikovány již v roce 20211, letos byly doplněny o analýzu této studie⁹ z pohledu možnosti redukce dávky perorálních kortikosteroidů. Analýze se budeme věnovat v příštím článku, aktuálně připomeňme výsledky a závěry studie ANDHI.

Studie ANDHI byla randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná mezinárodní klinická studie fáze IIIb klinického zkoušení benralizumabu u pacientů s těžkým eozinofilním astmatem.

Ve studii byli zařazeni pacienti ve věku 18–75 let (průměrný věk 52,8 let) s diagnózou astmatu a nejméně dvěma exacerbacemi za posledních 12 měsíců navzdory terapii střední nebo vysokou dávkou inhalačních kortikosteroidů a dalších antiastmatik (např. LABA, LAMA, antileukotrieny, xantiny nebo p. o. kortikosteroidy). Pacienti museli být tři měsíce před vstupem do studie léčeni vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (v kombinaci s dalším antiastmatikem). Jejich prebronchodilatační FEV₁ musela být pod 80 % n.h. a počet eozinofilů v krvi nejméně 300 buněk/mikrolitr (nebo nad 150 buněk/mikrolitr, pokud užívali p. o. kortikosteroidy nebo měli v anamnéze nazální polypózu nebo tři a více exacerbací v předchozím roce nebo byli v době diagnózy astmatu starší 18 let). Výsledek Asthma Control Questionnaire 6 (ACQ-6) musel být v čase screeningu nejméně 1,5 bodu.¹

Pacienti, kteří naplnili vstupní kritéria byli randomizováni na 4. návštěvě v poměru 2 : 1 k užívání benralizumabu nebo placeba. Stratifikace proběhla podle četnosti předchozích exacerbací (2 resp. 3 a více) a užívání p. o. kortikosteroidů.¹

Celkem 660 pacientů splnilo vstupní kritéria a bylo randomizováno k užití benralizumabu (431 osob) nebo placeba (229 osob), 656 pacientů obdrželo alespoň jednu dávku léku a 616 dokončilo zaslepenou část studie (93 %).¹

Ve studijní populaci mírně převažovaly ženy (61 %). Průměrný BMI činil 29,94 kg/m², přibližně polovina pacientů v každé skupině měla rok před vstupem do studie tři nebo více exacerbací astmatu, vstupní prebronchodilatační FEV₁ činila přibližně 55 % n.h. Plicní funkce, průměrné SGRQ skóre a průměrné ACQ-6 skóre se při vstupu do studie mezi skupinami nelišily. Vybrané demografické údaje pacientů ukazuje tabulka 1.

Pacienti dostávali benralizumab subkutánně v dávce 30 mg každých 8 týdnů (první tři dávky v odstupu 4 týdnů). Terapeutická část studie trvala 24 týdnů, což představovalo osm studijních návštěv.

Primárním sledovaným endpointem studie byla přepočtená roční míra exacerbací astmatu. Za exacerbaci bylo považováno zhoršení astmatu, které vedlo k potřebě užití p. o. kortikosteroidů (nebo zvýšení dávky) na nejméně tři dny, potřebě podání injekčních kortikosteroidů, návštěvě pohotovosti, která si vyžádala podávání systémových kortikosteroidů, nebo hospitalizaci pro astma delší než 24 hodin.¹

Sekundární endpointy zahrnovaly čas do první exacerbace astmatu, změnu skóre SGRQ za 24 týdnů, změnu prebronchodilatační FEV₁, změnu ACQ-6, hodnocení dotazníků CGI-C a PGI-C, speciálního dotazníku PSIA a změnu ve skóre SNOT-22.¹

SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire) je dotazník vyvinutý v 90. letech minulého století pro dospělé s chronickou obstrukcí dýchacích cest, skládá se z padesáti otázek, organizovaných do tří oblastí – symptomy, aktivity (omezující dýchaní nebo způsobující dušnost) a dopady na zhoršení společenského fungování a psychické poruchy vyplývající z onemocnění dýchacích cest. Výsledek udává dopad onemocnění na celkový zdravotní stav, je vyjádřen v % a 100 znamená nejhorší stav a 0 nejlepší možný zdravotní stav. Za minimální klinicky relevantní změnu stavu se pokládá rozdíl čtyř bodů.^1,2

ACQ-6 (Asthma Control Questionnaire-6) je dotazníkem hodnotícím symptomy astmatu (5 otázek) a užití bronchodilatancií (1 otázka). Výsledek 0 detekuje astma pod plnou kontrolou a 6 bodů pak zcela nekontrolované astma. Za minimální klinicky relevantní změnu se pokládá rozdíl 0,5 bodu. Skóre pod 0,75 ukazuje dobře kontrolované astma, nad 1,5 nekontrolované astma (0,75–1,5 znamená astma pod částečnou kontrolou).^1,3

Dotazníky Clinical Global Impression of Change (CGI-C) a Patient Global Impression of Change (PGI-C) byly ve studii určeny k zachycení vnímání změn zdravotního stavu specifického pro sledované onemocnění a odpovědí lékařů resp. pacientů na léčbu. Dotazníky mají sedmibodovou škálu s hodnocením: 1 – velmi výrazné zlepšení, 2 – výrazné zlepšení, 3 – minimální zlepšení, 4 – beze změn, 5 – minimální zhoršení, 6 – výrazné zhoršení, 7 – velmi výrazné zhoršení. Hodnocení by mělo zohledňovat jak odpověď na léčbu, tak nežádoucí účinky léčby.^1,4

Dotazník PSIA (Predominant Symptom and Impairment Assessment) byl vyvinut pro použití ve studii ANDHI jako pacientem řízené hodnocení dopadu symptomů a jejich zlepšení. Pacientům byl předložen předem specifikovaný seznam osmi příznaků a poruch astmatu (tj. dušnost, sípání, kašel, svíravý pocit na hrudi, potíže se spánkem v důsledku astmatu, omezení typických denních činností, omezení fyzických aktivit a citlivost na podmínky prostředí) a byli požádáni, aby vybrali ty příznaky a poruchy, které na ně měly v uplynulém roce vliv. Pacienti pak seřadili vybrané příznaky nebo poruchy podle dopadu od nejvýznamnějšího nebo nejlépe hodnoceného (1) po nejméně významný (8). Na základě nejlépe hodnocených symptomů a poruch byl pak pro každého pacienta individualizován dotazník PSIA, který byl vyplňován po celou dobu studie. Pacienti byli požádáni, aby na individualizovaném dotazníku PSIA uvedli závažnost příznaku nebo postižení v předchozích sedmi dnech pomocí jedenáctibodové číselné hodnotící škály od 0 (nezažil) do 10 (nejhorší, jaký si dovedu představit).¹

SNOT-22 (Sino-Nasal Outcome test-22) je validovaný dotazník pro hodnocení kvality života pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosní polypózou. Dotazník zjišťuje 22 položek (např. kýchání, rýma, ucpání nosu ad.) a hodnotí je od 0 (bez problému) po 5 (nejtěžší problém, jaký může být). Za klinicky významnou se považuje změna skóre o 8,9 bodu.^1,5,6

Výsledky studie

Terapie benralizumabem ve studii ANDHI signifikantně snížila roční míru exacerbací (vypočtenou za 24 týdnů studie) o 49 %. Ve skupině s benralizumabem činila vypočtená roční míra exacerbací astmatu 0,94 a u pacientů na placebu 1,6 (RR 0,51; 95% CI 0,39–0,65), byla tak snížena o 0,92 exacerbací/rok (p < 0,0001). Čas do první exacerbace astmatu byl delší ve skupině léčené benralizumabem.¹

Ve skupině pacientů s počtem eozinofilů v krvi nad 300 buněk na mikrolitr se roční míra exacerbací snížila při léčbě benralizumabem ještě více, oproti placebu byla nižší o 59 %.¹

Ve skupině léčené benralizumabem bylo ve 24. týdnu studie zjištěno klinicky významné a statisticky signifikantní zlepšení skóre SGRQ oproti placebu o 8,11 bodu (95% CI -11,41 až -4,82; p < 0,0001). Zlepšení SGRQ bylo pozorováno od 4. týdne studie (tedy vyhodnocení po podání první dávky) a nejvyšší bylo na konci studie. V případě pacientů se vstupní hodnotou eozinofilů v krvi ≥ 300 buněk/μl klesl SGRQ oproti placebu o 11,16 bodu. Podíl pacientů, kteří zvýšili SGRQ skóre o klinicky relevantní hodnotu čtyř bodů (a více) byl vyšší ve skupině léčené benralizumabem (a to konzistentně po celou dobu studie) a podíl pacientů s klinicky relevantním zhoršením naopak nižší.¹

Léčba benralizumabem vedla ke zlepšení plicních funkcí, reprezentovaných hodnotou prebronchodilatační FEV₁. Ve 24. týdnu studie byl průměrný rozdíl FEV₁ pacientů léčených benralizumabem (vs. placebo) 160 ml.¹

Také skóre ACQ-6 se zlepšilo více ve skupině léčené benralizumabem. Rozdíl vůči placebu činil 0,46 bodu ve prospěch benralizumabu.¹

Většina hlášených nežádoucích účinků byla mírné nebo střední intenzity. Nejčastěji se jednalo o nasofaryngitidu (7 %), bolest hlavy (9 %), sinusitidu (7 %), bronchitidu a pyrexii. Závažných nežádoucích účinků bylo hlášeno méně ve skupině s benralizumabem (5 %) než ve skupině užívající placebo (11 %). Jedinou častou závažnou nežádoucí příhodou bylo zhoršení astmatu (2 % u benralizumabu, 4 % u placeba). Čtyři závažné nežádoucí příhody ve skupině s benralizumabem byly vyhodnoceny jako související s léčbou (syndrom z uvolnění cytokinů, mydriáza, pneumonie, urtikarie). Nebyla pozorována žádná anafylaktická příhoda.

Studie ANDHI potvrdila profil účinnosti benralizumabu u pacientů s těžkým eozinofilním astmatem, významné snížení roční míry exacerbací a zlepšení kontroly astmatu, plicních funkcí a kvality života již po první dávce medikace. Podala předběžný důkaz o účinnosti benralizumabu u rinosinusitidy s nosní polypózou. Účinnost byla konzistentně vyšší u pacientů s výchozí hodnotou eozinofilů v krvi nad 300 buněk na mikrolitr a s astmatem závislým na podávání perorálních kortikosteroidů a s nosní polypózou.

Klíčová slova:     asthma bronchiale     biologická léčba     benralizumab     ANDHI

Literatura

1. Harrison, T. W., Chanez, P., Menzella, F. et al.; ANDHI Study Investigators. Onset of effect and impact on health-related quality of life, exacerbation rate, lung function, and nasal polyposis symptoms for patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab (ANDHI): a randomised, controlled, phase 3b trial. Lancet Respir Med 9, 3: 260–274, 2021.

2. Apfelbacher, C. J., Hankins, M., Tenner, P. et al. Measuring asthma-specific quality of life: structured review. Allergy 66, 4: 439–457, 2011.

3. Asthma Control Questionnaire (ACQ). American Thoracic Society: The Assembly on Sleep and Respiratory Neurobiology. (online: www.thoracic.org)

4. Guy, W. ECDEU assessment manuel for psychopharmacology. NIMH, 1976.

5. Schalek, P. Česká verze dotazníku kvality života pro pacienty s chronickou rinosinusitidou SNOT-22. Otorinolaryngol Foniat 59, 3: 149–151, 2010.

6. Toma, S., Hopkins, C. Stratification of SNOT-22 scores into mild, moderate or severe and relationship with other subjective instruments. Rhinology 54, 2: 129–133, 2016.

7. Teřl, M., Sedlák, V., Krčmová, I. Doporučený postup diagnostiky a léčby těžkého astmatu. Semily: GEUM, 2023.

8. Fasenra 30 mg injekční roztok. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 15. 11. 2023]

9. Louis, R., Harrison, T. W., Chanez, P. et al.; ANDHI Study Investigators. Severe asthma standard-of-care background medication reduction with benralizumab: ANDHI in practice substudy. J Allergy Clin Immunol Pract 11, 6: 1759–1770, 2023.