Články

Kazuistiky v APORL, článek 2023P_2.

Jaroslav Herzinger¹, Vladislav Hytych¹, Jiří Mališ¹, Klára Pavlíčková², František Koukolík², Jan Čermák¹, Rudolf Demeš¹, Radek Pohnán³, Petr Svoboda¹, Petra Hedánková¹, Klára Česlarová¹, Alice Tašková¹

¹Klinika hrudní chirurgie, Thomayerova nemocnice, Praha

²Ústav patologie a molekulární medicíny 3. LF UK a FTN, Praha

³Chirurgická klinika, Ústřední vojenská nemocnice, Praha

Závěr

Recidivující nebo perzistující airleak při rupturách cystických formací vznikajících při LAM může být příčinnou opakovaných pneumotoraxů, vyžadující opakované chirurgické intervence s cílem pleurodézy. Právě chirurgicky navozené adheze mohou mít negativní dopad na případnou plicní transplantaci v end-stage fázi lymfangioleiomyomatózy. Total pleural covering (TPC) je inovativní, v Japonsku vyvíjená metoda, která pomocí oxidované celulózy vede k zesílení viscerální pleury a prevenci pneumotoraxu v předtransplantační fázi onemocnění.^1,2,3 Terapie mTOR inhibitory (sirolimus) může mít pozitivní vliv také na snížení rizika recidivy pneumotoraxu.²

Úvod

Lymfangioleiomyomatóza byla považována za onemocnění benigní povahy, které postihuje plíce, ledviny a lymfatika. V roce 2012 byla reklasifikována jako destruktivní metastatický neoplastický low-grade proces neznámého origa, selektivně destruující plíce. Onemocnění je charakterizováno progresivním růstem abnormální buněk hladké svaloviny, tzv. LAM buněk. LAM buňky kromě plic infiltrují lymfatický systém s možným rozvojem chylózních výpotků, časté jsou angiomyolipomy ledvin a také častější výskyt meningeomů.^4,5 LAM buňky vykazují mutace tumor suprimujících genů TSC (Tuberous Sclerosis Complex, TSC1 a TSC2). U sporadické formy lymfangioleiomyomatózy je mutován gen TSC2, u klinicky méně závažné formy LAM tuberózní sklerózy (TSC-LAM) je přítomna mutace obou TSC genů. Abnormity TSC1/2 genů vedou k abnormální aktivaci kinázy Mammalian target of Rapamycin (mTOR). Kromě těchto mutací jsou LAM buňky také nositeli HMB-45 protilátky a aktinu/desminu hladké svaloviny, jejíchž imunoreaktivita je využívána při diagnostice LAM.⁵ LAM léze exprimují lymfagiogenetické růstové faktory (VEGF-D, VEGF-C) i jejich receptory (VEGFR-2, -3), jejich hladiny odrazí míru lymfangiogeneze a tím tíži onemocnění.⁶ Elevace sérové hladiny VEGF-D > 800 pg/ml je pro diagnózu LAM vysoce specifická.⁴ Hladina VEGF-D má rovněž prognostický význam a také se užívá ke sledování efektu léčby inhibitory mTOR. Nález difúzních tenkostěnných polycystických změn na HRCT je vodítkem pro diagnózu LAM při imunohistochemické konfirmaci bioptického materiálu. Transbronchiální biopsie či kryobiopsie je doporučována před chirurgickou plicní biopsií, která je považována za zlatý standard, avšak vhledem k cystické degeneraci plicního parenchymu je také zatížena vysokou mírou pooperačních komplikací, zejména prolongovaného airleaku, refrakterním pneumotoraxem a chronickou torakalgií vlivem komprese interkostálních nervů. V diferenciální diagnostice je třeba odlišit jiná onemocnění, které mohou cystickou přestavbou lymfangioleiomyomatózu radiologicky napodobovat (plicní emfyzém, Birt-Hogg-Dubé syndrom, folikulární bronchiolitidu, lymfoidní intersticiální pneumonii, plicní amyloidózu, plicní Langerhansovu histiocytózu).^1,4

Výskyt patologických pohrudničních stavů, zejména pneumotoraxu a chylotoraxu se udává v rozmezí 43–70 % u pacientek s LAM, pravděpodobnost recidivy pneumotoraxu je 75 %.⁵ Chirurgické preventivní postupy zahrnují prostou drenáž, chirurgická negace BP fistulace (pokud je nalezena), flebektomie (či bulektomie) a metody mechanické (pleuroabraze, pleurektomie) a chemické pleurodézy. V případě chylotoraxu navíc ligace duktu. Transplantace plic u progredientní LAM je etablovanou léčebnou metodou s výsledky srovnatelnými s ostatními plicními transplantacemi prováděných pro jiná onemocnění.⁷ Přibližně 22 % pacientek s terminální LAM podstoupí transplantaci plic.⁸ Adhezivní změny po předchozích torakochirurgických intervencích a pleurodézách jsou významným rizikovým faktorem komplikací, především perioperačního a časného pooperační krvácení.⁸ Předchozí pleurodéza není považována za kontraindikaci k plicní transplantaci.⁴ End-stage stadium respirační insuficience je definována: FEV₁ méně než 30 %, klidová hypoxemie a progresivní pokles dýchacích funkcí. Americko-japonská pulmologická společnost, FAD a EMA doporučuje sirolimus jako lék volby u pacientů s FEV₁ pod 70 %, chylózními komplikacemi, rychlým poklesem dechových funkcí (FEV₁ více než 90 ml/rok; pokles difúzní kapacity), potřebu oxygenoterapie. Sirolimus vede podle nedávných studií (MILES, MIDAS) ke stabilizaci onemocnění.^4,5,9

Kazuistika 1

35letá, gravidní pacientka (27. týden) byla přeložena pro pneumotorax vlevo perzistující při eupozici hrudní drenáže. Následující den byla provedena videotorakoskopická resekce levého plicního apexu a pleurabraze parietální pleury. Perioperačně airleak na ventilující plíci nebyl patrný před ani po resekci apexu. 5. pooperační den byla pacientka propuštěna po extrakci hrudního drénu a ústupu RTG známek pneumotoraxu. Do druhé stejnostranné recidivy zbývalo 12 dnů. Kolaps levého dolního laloku byl řešen redrenáží vlevo a dalších osm dnů byl bez derivace a bez známek airleaku (dle Medela Thopaz). Po extrakci hrudní drenáže vlevo byla na kontrolním RTG přítomna kontralaterální recidiva, která byla řešena hrudní drenáží trvající 12 dnů. Následně byla pacientka po gynekologické kontrole propuštěna s termínem kontroly naplánování císařského řezu. Doba do rehospitalizace trvala opět 12 dnů. Třetí recidiva plášťového pneumotoraxu vlevo si vyžádala opětovné zavedení hrudní drenáže. Do plánovaného císařského řezu zbývalo 9 dnů. Nicméně již za dva dny byla rehospitalizována pro druhou pravostrannou recidivu. Po 11 dnech oboustranné hrudní drenáže byla pacientka přeložena na porodní sály, kde podstoupila úspěšný elektivní císařský řez a byla propuštěna s hrudním drénem a zdravým potomkem domů. Za další týden došlo k dislokaci drénu. Na přání pacientky byla zastavena laktace a pacientka podstoupila oboustrannou pleurektomii v rámci jedné anestezie. Od pleurektomie k extrakci posledního drénu došlo po týdnu. Během těchto posledních 13 týdnů těhotenství podstoupila pacientka 5 hrudních drenáží, 2 videotorakoskopie a 1 torakotomii s pleuroabrazí a následně oboustrannou pleurektomií. Pacientka s manželem se stali rodiči zdravého dítěte. Popsat enormní osobní odvahu a trpělivost všech zúčastněných je nad rámec tohoto sdělení. Doposud se daří udržovat pneumotorax v remisi. Pacientka zůstává pod drobnohledem pneumologické ambulance se zaměřením na intersticiální plicní nemoci.

Kazuistika 2

Druhým prezentovaným případem je 60letá pacientka, nekuřačka, vyšetřována pro zhoršení chronické dušnosti po oboustranné covid-19 pneumonii a progresi tenkostěnných cyst v obou horních plicních lalocích. Suspekce na LAM byla vyslovena již na základě HRCT plic. CT břicha bylo bez nálezů charakteristických pro LAM. Chronická dušnost trvající od mládí byla považována za astma a po covid-19 pneumonii (duben 2021) měly částečný efekt kortikoidy (2,5–5 mg/den). Na našem pracovišti byla provedena videotorakoskopická biopsie z pravého dolní a horního laloku. Tendence k hyposaturaci pod 90 % byla indikací k parenterální kortikoterapii a krátkodobé neinvazivní plicní ventilaci. CTAg prokázalo drobný embolus v jedné ze subsegmentálních větví pro segment S3 vlevo. Hrudní drenáž byla extrahována 2. pooperační den při plně reexpandované plíci na RTG vyšetření a absenci airleaku. Na základě CTAg plicnice došlo k navýšení LMWH na terapeutické dávky. Pátý pooperační den byla přeložena na spádové plicní oddělení k pokračování inhalační bronchodilatační terapie, kde pacientka strávila dalších šest dnů a následně propuštěna do domácího ošetřování. Výsledky 6-MWT a kyslíkového testu naplnily kritéria pro dlouhodobou domácí oxygenoterapii za užití stacionárního koncentrátu kyslíku a mobilního systému SimplyGo. Pacientka byla zařazena na waiting list pro transplantace plic, inhibitory mTOR nebyly indikovány pro obavu z převahy rizik a nežádoucích účinků nad benefitem (6MWT: 460 m bez kyslíku, saturace 94 % na začátku, poté po 2 minutách – 89 % a 86 %, FEV₁ 2,43 l (99,7 %), BMI 32,69 kg/m²).

Diskuse

Lymfangioleiomyomatóza je definována jako vzácná, geneticky podmíněná neoplázie neznámého origa. Proliferace abnormních buněk hladké svaloviny vede k hromadění v okolí lymfatických cest hrudníku a břicha a k cystické degeneraci plicního parenchymu. Recidiva LAM v transplantovaných plicích odpovídá dnešnímu chápání nemoci jako metastatické malignity mimoplicního původu.⁷ Nejčastější manifestací jsou progresivní dušnost, pneumotorax (často torpidně recidivující). Mezi extrapulmologické patologie patří chylotorax, chylózní ascites, tvorba angiomyolipomů ledvin, zvýšená prevalence meningeomů a kožní změny.²² Onemocnění postihuje výlučně ženy ve fertilním věku, agresivita onemocnění většinou slábne po menopauze. Role ženských hormonů v patogenezi LAM nebyla doposud rozklíčována a hormonální terapie s ooforektomií nemají terapeutický efekt.⁴

Až u 80 % pacientek je diagnostikován pneumotorax ještě před stanovením diagnózy lymfangioleiomyomatózy. Volba chirurgické metody k zajištění nitrohrudních fyziologických poměrů při LAM alteraci plicního parenchymu je předmětem diskuse. Při známé diagnóze LAM doporučuje americko-japonská společnost hrudní chirurgie pokus o pleurodézu již při první atace pneumotoraxu než čekání s intervencí na eventuální recidivu. Pleurodézou indukované adheze plic s hrudní stěnou se mohou stát důvody k odmítnutí transplantace plic u lidí, kteří v minulosti prodělali atak pohrudničních patologií.^10,22

Pleurodéza je léčebný zákrok, jehož cílem je obliterace interpleurálního prostoru a navození adhezí mezi viscerálním a parietálním pleurálním listem. Tradičně užívanými metodami jsou mechanická pleurodéza, chemická pleurodéza a pleurektomie. Doposud nebylo jednoznačně stanoveno, která metoda je nejspolehlivější v minimalizaci rizika pneumotoraxu u non-LAM pacientů. Guidelines britské torakochirurgické společnosti z 2010 favorizují torakotomii s pleurektomií jakožto metodu pro recidivující pneumotorax s nejnižší pravděpodobností recidivy (okolo 1 %) před VATS pleuroabrazí/pleurektomií (recurrence rate – 5 %).¹¹ Pleuroabraze spočívá v navození petechiálního krvácení z parietální pleury. Pleurektomie je odstranění parietální pleury, která vede k vytvoření pevných srůstů mezi viscerální a hrudní stěnou. Pleurektomie se pak provádí v subtotálním (kraniálně od oblouku aorty vlevo a v. azygos vpravo) nebo parciálním rozsahu (v oblasti pleurální kupuly).

Ocakcioglu et al. (2019) nezaznamenali (pleuroabraze vs. pleurektomie) signifikantní rozdíl v recidivě pneumotoraxu u 88 (non-LAM) pacientů.¹² Shahrzad et al. (2017) zaznamenali 8,8% rekurenci po pleurektomii vs. 40% rekurenci po pleuroabrazi u 52 dětských pacinetů.¹³ Ng et al. (2018) doporučují VATS pleurektomii jako metodu volby (PA 8/34 vs. PP 1/73).¹⁴ Systematické review a metaanalýza uvádí nejnižší procento recidivy pneumotoraxu po pleroabrazi s chemickou pleurodézou, přičemž uvádí mladší věk jako rizikový faktor, který u pleurektomie nebyl patrný a výsledky naznačují, že pleuroabraze nemusí být optimální metodou v prevenci recidivy pneumotoraxu u mladších jedinců.¹⁵

Chemická pleurodéza je doporučována pouze u pacientů, kteří nejsou schopni podstoupit chirurgický zákrok. Nejčastějším agens užívaným pro chemickou pleurodézu je vodný křemičitan hořečnatý (talek). Talkáž (talc-poudrage) byla úspěšně použita u 5 pacientů s cystickou fibrózou a pneumotoraxem a v průběhu následujícího čtyřletého pozorování nezaznamenali klinicky významnou recidivu.¹⁶ Cardilo et al. v roce 2006 uveřejnili retrospektivní studii, do které bylo zahrnuto 861 pacientů s recidivujícíma komplikovaným pneumotoraxem, který byl řešen videotorakoskopickou talkáží a v následujícím follow-up, který činil 52,5 měsíců, došlo k recidivě u 14 pacientů (RR – 1,73 %).¹⁷ Talkáž je zpravidla provázena bolestivostí, často se objevuje zvýšená teplota a elevace zánětlivých parametrů (SIRS), také je popisován pneumotorax, pneumonie a empyém. ARDS po talkáži dutiny hrudní je extrémně vzácný.¹⁸ Mezi další prostředky chemické pleurodézy patří gentamicin, který vyvolává kyselou reakcí aseptický zánět a zánětlivé adheze. K obliteraci pleurální dutiny je možné užít také tkáňová lepidla, TTC nebo preparáty vyráběné z bakterií Corynebacterium parvum.

Obr. 7, 8: Talc-poudrage

Talkáž hrudníku je nejčastěji prováděna u terminálních stavů nádorových onemocnění jako finální symptomatický zásah u pleurálních recidivujících výpotků; pouze v ojedinělých případech je prováděna další chirurgická intervence. Obrázek zobrazuje „zatalkovný“ hrudník v terénu maligního mezotheliomu pleury, který byl indikován k cytoreduční chirurgické resekci (+HITHOC). Zajímavostí je, že zde nebyly vytvořeny téměř žádné adheze mezi pleurálními listy; bělavá vrstva talku pevně adherovala k viscerální pleuře a od plicního parenchymu ji bylo možné dobře separovat.

Total Surgical Covering (TSC) je metoda japonských autorů, vyvíjená za účelem zesílení viscerální pleury bez vzniku nitrohrudních adhezí, které mají negativní dopad při případné transplantaci plic.²⁰ V retrospektivní studii z roku 2016 u 43 japonských žen s LAM a anamnézou pneumotoraxu 11 z nich podstoupilo oboustranný výkon. Všechny výkony byly provedeny VATS přístupem (bez nutnosti konverze). 80 % pacientek dosáhlo 2,5 roku trvající remise. K pokrytí plic (včetně mezilalokových štěrbin a diafragmatické plochy) je nejčastěji užívána oxidovaná celulóza, která se ukázala být nejvhodnějším materiálem při zkoumání na zvířecím modelu (mikroskopickým nálezem po užití ORC bylo až 5násobné zesílení viscerální pleury bez rozvoje adhezí mezi viscerální pleurou a hrudní stěnou, ORC se kompletně absorbuje a na rozdíl od PGA/VIC neindukuje fibrotické změny).³

ORC je materiál známý především pro své lokálně hemostatické účinky a také je užíván k prevenci rozvoje adhezí po břišních a gynekologických výkonech.¹⁹

Dosud není jednoznačně prokázán efekt podávání sirolimu na snížení rizika recidivy pneumotoraxu u pacientek, jež podstoupí torakochirurgickou intervenci.² Sirolimus je od roku 2015 FDA schváleným kauzálním lékem, vede ke stabilizaci onemocnění, zlepšuje plicní funkce (FEV₁, FVC), množství chylózní tekutiny a kvalitu života (většinou za cenu mírných nežádoucích účinků).⁴ V ČR je nutné žádat pojišťovnu o úhradu. Indikací k podávání sirolimu je FEV₁ menší než 70 % nebo dramatická progrese plicních funkcí.²⁴ Pro dlouhodobý negativní dopad sirolimu na hojení ran byl měl být vysazen jakmile je pacient zařazen na waiting list pro plicní transplantaci.^5,21

Závěr

Sporadická lymfangioleiomyomatóza je vzácné neoplastické onemocnění s pomalou progresí a nepříznivou prognózou, které postihuje výhradně ženy v produktivním věku. Klinický obraz je variabilní, nicméně rekurentní pneumotorax a progredientní dušnost jsou nejčastějšími projevy nemoci. Za kauzální terapii je považována plicní transplantace a aplikace mTOR inhibitorů. Nutnost opakovaných plicních intervencí s rozvojem intratorakálních adhezí v předtransplantačním období může mít neblahý vliv na průběh plicní transplantace. TPC (Total Pleural Covering) je inovativní metoda, která může být použita k prevenci recidivy pneumotoraxu u cystických plicních procesů.

Zkratky

HMB-45 (Human Melanoma Black; monoklonální protilátka, která reaguje proti antigenu přítomnému v melanocytárních nádorech)

VEGF (vaskulární endotelový růstový faktor)