Tyto stránky jsou určeny výhradně pro odbornou zdravotnickou veřejnost

Volbou "Ano, jsem zdravotník" potvrzujete, že jste odborný zdravotnický pracovník dle zákona č. 40/1995 Sb. a současně udělujete Souhlas se zpracováním osobních údajů a Souhlas se zásadami používání cookies, které jsou pro přístup na tyto stránky nezbytné.

Chci dostávat novinky
MenuMENU
Chci dostávat novinky

Články

27.09.2024

Studie BOREAS

Dupilumab u pacientů s CHOPN se zánětem typu 2 snižuje četnost exacerbací, zlepšuje plicní funkce i kvalitu života pacient

V nedávné době bylo oznámeno, že možnosti terapie CHOPN byly rozšířeny o biologickou léčbu dupilumabem. Evropská léková agentura (EMA) schválila Dupixent (dupilumab) jako přídatnou udržovací léčbu pro dospělé pacienty s nekontrolovanou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), charakterizovanou zvýšenou hladinou eozinofilů v krvi. Konkrétně se schválení vztahuje na pacienty, kteří již užívají kombinaci inhalačního kortikosteroidu (IKS), dlouhodobě působícího beta2 agonisty (LABA) a dlouhodobě působícího muskarinového antagonisty (LAMA) nebo kombinaci LABA a LAMA, nejsou-li IKS vhodné.3,9 Toto rozšíření indikací dupilumabu bylo doporučeno mj. na základě výsledků studie BOREAS.

 

CHOPN je charakterizováno přetrvávajícími respiračními symptomy a omezením plicních funkcí způsobeným abnormalitami dolních dýchacích cest a/nebo alveolů. Nejčastější respirační příznaky zahrnují dušnost, kašel (někdy s vykašláváním sputa). Jedná se o vystupňovanou a prolongovanou zánětlivou reakci geneticky predisponovaného organismu na dlouhodobou expozici inhalovaným částicím a plynům, v našem prostředí nejčastěji reprezentových kouřením. Ta vede k peribronchiální fibróze, destrukci alveolární stěny a remodelaci dýchacích cest s hypersekrecí hlenu. Výsledkem je různorodá klinická prezentace, většinou s postupným zhoršováním plicních funkcí.

Exacerbace jsou epizody akutního zhoršení respiračních symptomů (spojené se zvýšením lokálního i systémového zánětu), které jsou klíčové pro dlouhodobý stav pacienta, protože zvyšují rychlost poklesu plicních funkcí a jsou asociovány i se zvýšenou mortalitou pacientů s CHOPN. Výskyt exacerbací je současně prediktorem zvýšeného rizika budoucích exacerbací.

U některých pacientů s CHOPN můžeme identifikovat známky zánětu typu 2 (předpokládá se 20–40 % pacientů). Mezi cytokiny a imunitní buňky spojené se zánětem typu 2 patří mj. interleukin-5, interleukin-4, interleukin-13, přičemž zvýšené hladiny těchto buněk mohou způsobit zvýšení množství eozinofilů ve sputu, bronchiální tkáni a krvi, ev. zvýšené FeNO. Známky zánětu znamenají vyšší riziko exacerbací CHOPN. Pacienti se zánětem typu 2 lépe reagují na kortikosteroidy.5–8

 

dupixent_2024_09_26.jpeg

Dupilumab je rekombinantní humánní monoklonální protilátka třídy IgG4, která blokuje signální dráhu pro interleukin-4 a interleukin-13, klíčové faktory zánětu typu 2. Blokování dráhy IL-4/IL-13 dupilumabem vede u pacientů k poklesu řady mediátorů zánětu typu 2.3

 

Studie BOREAS byla mezinárodní a multicentrická (275 center, 24 zemí), dvojitě zaslepená, randomizovaná klinická studie fáze III, která byla navržena, aby zkoumala účinnost a bezpečnost dupilumabu u pacientů s CHOPN, u nichž byl prokázán zánět typu 2, přestože dostávali standardní trojkombinační léčbu (IKS, LAMA, LABA).1

Pacienti, kteří splnili vstupní kritéria, byli randomizováni v poměru 1 : 1 k přidání dupilumabu 300 mg jednou za dva týdny nebo placeba ke stávající léčbě, a to na dobu 52 týdnů.

Pacienti byli současní nebo bývalí kuřáci s náloží nejméně 10 balíčkoroků ve věku 40–80 let, s diagnózou CHOPN v délce trvání nejméně 12 měsíců. Mezi vstupními kritérii pacientů byl postbronchodilatační poměr FEV1/FVC <0,7 a postbronchodilatační FEV1 30–70 % n. h., skóre dušnosti (dyspnea skóre) nejméně na 2. stupni a užívání trojkombinace IKS/LABA/LAMA nejméně po dobu tří měsíců před vstupem do studie (IKS nemusela být v terapii zastoupena v případě jejich kontraindikace). Pacienti museli mít příznaky chronické bronchitidy nejméně tři měsíce, hodnotu eozinofilů >300 na mikrolitr a nejméně dvě střední nebo jednu těžkou exacerbaci CHOPN vedoucí k použití systémových kortikosteroidů rok před studií. Astma patřilo mezi vyřazovací kritéria, takže nebyli zastoupeni pacienti s překryvem astmatu a CHOPN. Randomizací prošlo 939 pacientů, k léčbě dupilumabem bylo přiřazeno 468 pacientů, k placebu 471 pacientů. Vstupní charakteristiky pacientů ukazuje tab. 1.1

Tab. 1: Vstupní charakteristiky pacientů1

Průměrný věk (roky) 65,1 ± 8,1
Kuřáků (%)       30
Exkuřáků (%)      70
Kuřácká nálož (balíčkoroky)    40,5 ± 23,4
BMI (kg/m2)      27,6 ± 5,6
Počet eozinofilů, průměr (n/μl)  401 ± 298
Podíl pacientů s vysokou dávkou IKS (%) 27,4
Postbr. FeNO (ppb)      24,33 ± 22,40
Exacerbací v předchozím roce (n)          2,3 ± 1,0
Prebr. FEV1 (l)      1,3 ± 0,46
Postbr. FEV1 (l)     1,4 ± 0,47
Postbr. FEV1 (% n. h.)  50,6 ± 13,1
Postbr. FEV1/FVC   0,5 ± 0,1
SGRQ skóre   48,4 ± 17,4
E-RS-COPD skóre    12,9 ± 7,1

Primárním hodnoceným endpointem byla roční míra středně těžkých a těžkých exacerbací CHOPN během 52 týdnů studie. Středně těžké byly definovány jako exacerbace vedoucí k užití systémových kortikosteroidů nebo antibiotik. Těžká exacerbace byla definována jako exacerbace, jež vedla k hospitalizaci nebo návštěvě pohotovosti, ev. k úmrtí.1

Sekundární endpointy zahrnuly změnu prebronchodilatační FEV1 ve 12. a 52. týdnu studie (vč. samostatného vyhodnocení pacientů se vstupním FeNO nad 20 ppb), změnu SGRQ (St. George Respiratory Questionnaire) skóre za 52 týdnů (rozpětí 0–100 bodů, minimální klinicky významná změna 4 body), podíl pacientů se změnou SGRQ o nejméně 4 body, změnu E-RS-COPD (Evaluation Respiratory Symptoms in COPD, rozsah 0–40 bodů, nižší skóre znamená menší závažnost symptomů) skóre za 52 týdnů a další. Klíčovým bezpečnostním endpointem byl výskyt nežádoucích účinků a závažných nežádoucích účinků.1

 

Výsledky studie

Anualizovaná míra středně těžkých nebo těžkých exacerbací byla 0,78 (95% CI 0,64–0,93) u dupilumabu a 1,10 (95% CI 0,93–1,30) u placeba. Bylo dosaženo 30% snížení rizika středně těžkých a těžkých exacerbací (RR 0,70; 95% CI 0,58–0,86; p < 0,001).1

Prebronchodilatační FEV1 vzrostla za 12 týdnů studie v průměru o 160 ml (95% CI 126–195) při léčbě dupilumabem a o 77 ml (95% CI 42–112) u placeba. Rozdíl činil 83 ml ve prospěch dupilumabu (95% CI 42–125 ml; p < 0,001) a tento rozdíl se udržel i v týdnu 52.

V 52. týdnu studie se skóre SGRQ zlepšilo v průměru o 9,7 bodu (95% CI -11,3 až -8,1) na dupilumabu a o 6,4 bodu (95% CI -8,0 až -4,8) u placeba. Rozdíl činil 3,4 bodu ve prospěch dupilumabu (p = 0,002).1

Skóre E-RS-COPD v 52. týdnu studie bylo zlepšeno o 2,7 bodu (95% CI -3,2 až -2,2) na dupilumabu a o 1,6 bodu (95% CI -2,1 až -1,1) na placebu. Rozdíl činil 1,1 bodu ve prospěch dupilumabu (p = 0,001).1

Podíl pacientů, u kterých nežádoucí účinky vedly k přerušení léčby a podíl pacientů se závažnými nežádoucími účinky nebo nežádoucími účinky vedoucími k úmrtí pacienta byly v obou skupinách vyrovnané.1

Obr. 1: Středně těžké a těžké exacerbace ve studii BOREAS1

Obr. 2: Zlepšení plicních funkcí (FEV1) ve studii BOREAS1

graf-16_a.png
graf-16_b.png

Autoři studie konstatují, že u pacientů s CHOPN se zánětem typu 2 podle zvýšeného počtu eozinofilů v krvi měli pacienti, kteří dostávali dupilumab, méně exacerbací, lepší plicní funkce i kvalitu života a méně závažných respiračních příznaků než pacienti na placebu.

 

Literatura

  1. Bhatt, S. P., Rabe, K. F., Hanania, N. A. et al.; BOREAS Investigators. Dupilumab for COPD with type 2 inflammation indicated by eosinophil counts. N Engl J Med 389, 3: 205–214, 2023.
  2. Pivotal study to assess the efficacy, safety and tolerability of dupilumab in patients with moderate-to-severe COPD with type 2 inflammation (BOREAS). NCT03930732. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03930732)
  3. Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněném peru. Souhrn údajů o přípravků. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 4. 8. 2024]
  4. Bhatt, S. P., Rabe, K. F., Hanania, N. A. et al.; NOTUS Study Investigators. Dupilumab for COPD with blood eosinophil evidence of type 2 inflammation. N Engl J Med 390, 24: 2274–2283, 2024.
  5. Zatloukal, J., Brat, K., Neumannová, K. et al. Chronic obstructive pulmonary disease – diagnosis and management of stable disease; a personalized approach to care, using the treatable traits concept based on clinical phynotypes. Position paper of the Czech Pneumological and Phthisiological Society. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 164, 4: 325–356, 2020.
  6. Koblížek, V., Chlumský, J., Zindr, V. et al. Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN. (online: www.plicnilekarstvi.cz/guidelines) [cit. 4. 8. 2024]
  7. Musil, J., Fila, L., Kolek, V. Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). (online: www.plicnilekarstvi.cz/guidelines) [cit. 4. 8. 2024]
  8. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2024. (online: https://goldcopd.org/2024-gold-report/) [cit. 4. 8. 2024]
  9. Vízner, K. Dupixent schválen v EE jako první cílená léčba pro pacienty s CHOPN. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL online, 2. 8. 2024. (online: https://pneumologie.kazuistiky.cz/clanky/75-dupixent-schvalen-v-eu-jako-prvni-cilena-lecba-pro-pacienty-s-chopn/) [cit. 4. 8. 2024]