Tyto stránky jsou určeny výhradně pro odbornou zdravotnickou veřejnost


Volbou "Ano, jsem zdravotník" potvrzujete, že jste odborný zdravotnický pracovník dle zákona č. 40/1995 Sb. a současně udělujete Souhlas se zpracováním osobních údajů a Souhlas se zásadami používání cookies, které jsou pro přístup na tyto stránky nezbytné.


MenuMENU

×

Chci dostávat novinky

Články


29.10.2024

Studie NOTUS

Dupilumab u pacientů s CHOPN se zánětem typu 2


V červenci 2024 bylo oznámeno, že možnosti terapie CHOPN byly rozšířeny o biologickou léčbu dupilumabem. Evropská léková agentura (EMA) schválila Dupixent (dupilumab) jako přídatnou udržovací léčbu pro dospělé pacienty s nekontrolovanou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), charakterizovanou zvýšenou hladinou eozinofilů v krvi. Konkrétně se schválení vztahuje na pacienty, kteří již užívají kombinaci inhalačního kortikosteroidu (IKS), dlouhodobě působícího beta2 agonisty (LABA) a dlouhodobě působícího muskarinového antagonisty (LAMA) nebo kombinaci LABA a LAMA, nejsou-li IKS vhodné.3,8

Tato indikace byla schválena především na základě výsledků studií BOREAS10,11 a NOTUS1,2, které prokázaly snížení výskytu středně těžkých a těžkých exacerbací CHOPN, zlepšení plicních funkcí i kvality života u pacientů s CHOPN a zánětem typu 2. Výsledky studie BOREAS jsme již představili v samostatném článku9, nyní přidáváme také podrobnější výsledky studie NOTUS.

NOTUS byla mezinárodní a multicentrická (329 center, 29 zemí), randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie III. fáze klinického zkoušení dupilumabu. Cílem bylo potvrdit bezpečnost a účinnost dupilumabu v terapii CHOPN. Primárním sledovaným cílem studie byl výskyt středně těžkých a těžkých exacerbací CHOPN.1,2

Pacienti, kteří splnili vstupní kritéria, byli randomizováni v poměru 1 : 1 k přidání dupilumabu 300 mg jednou za dva týdny nebo placeba ke stávající léčbě (IKS/LABA/LAMA), a to na dobu 52 týdnů.1,2

Pacienti byli současní nebo bývalí kuřáci s náloží nejméně 10 balíčkoroků ve věku 40–85 let a s diagnózou CHOPN v délce trvání nejméně 12 měsíců. Mezi vstupními kritérii pacientů byl postbronchodilatační poměr FEV1/FVC <0,7 a postbronchodilatační FEV1 30–70 % n. h., skóre dušnosti (dyspnea skóre) nejméně na 2. stupni a užívání trojkombinace IKS/LABA/LAMA nejméně po dobu tří měsíců 

dupixent_2024_09_26.jpeg

před vstupem do studie (IKS nemusely být v terapii zastoupeny v případě jejich kontraindikace). Pacienti museli mít příznaky chronické bronchitidy nejméně tři měsíce, hodnotu eozinofilů >300 na mikrolitr a nejméně dvě střední nebo jednu těžkou exacerbaci CHOPN vedoucí k použití systémových kortikosteroidů rok před studií. Astma patřilo mezi vyřazovací kritéria, takže nebyli zastoupeni pacienti s překryvem astmatu a CHOPN. Randomizací prošlo 935 pacientů, k léčbě dupilumabem bylo přiřazeno 470 pacientů, k placebu 465 pacientů (771 pacientů mohlo být zahrnuto do závěrečné analýzy po 52 týdnech studie). Téměř všichni pacienti užívali trojkombinaci IKS/LABA/LAMA (98,8 %). Vstupní charakteristiky pacientů ukazuje tab. 1.1,2

Primárním hodnoceným endpointem byla roční míra středně těžkých a těžkých exacerbací CHOPN během 52 týdnů studie. Středně těžké byly definovány jako exacerbace vedoucí k užití systémových kortikosteroidů nebo antibiotik. Těžká exacerbace byla definována jako exacerbace, jež vedla k hospitalizaci nebo návštěvě pohotovosti, ev. k úmrtí.

Sekundární endpointy zahrnuly změnu prebronchodilatační FEV1 ve 12. a 52. týdnu studie (vč. samostatného vyhodnocení pacientů se vstupním FeNO nad 20 ppb), změnu SGRQ (St. George Respiratory Questionnaire) skóre za 52 týdnů (rozpětí 0–100 bodů, minimální klinicky významná změna 4 body), podíl pacientů se změnou SGRQ o nejméně 4 body, změnu E-RS-COPD (Evaluation Respiratory Symptoms in COPD, rozsah 0–40 bodů, nižší skóre znamená menší závažnost symptomů) skóre za 52 týdnů a další. Klíčovým bezpečnostním endpointem byl výskyt nežádoucích účinků a závažných nežádoucích účinků. Design studie i výběr studijní populace byl tedy velmi podobný jako u studie BOREAS.


 Tab. 1: Vstupní charakteristiky pacientů1


Průměrný věk (roky)   65,0 ± 8,3
Kuřáků (%)        29,5
Exkuřáků (%)             70,5
Kuřácká nálož (balíčkoroky)   40,3 ± 27,2
Emfyzém (% pacientů)  30,4
BMI (kg/m2)      27,9 ± 5,4
Počet eozinofilů, průměr (n/μl) 407 ± 336
Podíl pacientů s vysokou dávkou IKS (%)  27,9
Postbr. FeNO (ppb)         24,6 ± 26,0
Exacerbací v předchozím roce (n) 2,1 ± 0,9
Prebr. FEV1 (l)     1,36 ± 0,5
Postbr. FEV1 (l)   1,45 ± 0,49
Postbr. FEV1 (% n. h.) 50,1 ± 12,6
Postbr. FEV1/FVC  0,5 ± 0,1
SGRQ skóre    51,5 ± 17,0
E-RS-COPD skóre      13,3 ± 7,0

Výsledky studie

Anualizovaná míra středně těžkých nebo těžkých exacerbací byla 0,86 (95% CI 0,7–1,06) u dupilumabu a 1,30 (95% CI 1,05–1,60) u placeba. Bylo dosaženo 34% snížení rizika středně těžkých a těžkých exacerbací(RR 0,66; 95% CI 0,54–0,82; p < 0,001).1

Prebronchodilatační FEV1 vzrostla za 12 týdnů studie v průměru o 139 ml (95% CI 105–173) při léčbě dupilumabem a o 57 ml (95% CI 23–91) u placeba. Rozdíl činil 82 ml ve prospěch dupilumabu (95% CI 40–124 ml; p < 0,001) a rozdíl se udržel i v týdnu 52 (v průměru 62 ml na konci studie). Při hodnocení pacientů se vstupním FeNO nad 20 ppb byl rozdíl v prebronchodilatační FEV1 v 12. týdnu studie 141 ml (95% CI 58–223; p = 0,001) ve prospěch dupilumabu.1

V 52. týdnu studie se skóre SGRQ zlepšilo v průměru o 9,8 bodu (95% CI -11,6 až -8,0) na dupilumabu a o 6,4 bodu (95% CI -8,3 až -4,6) u placeba. Rozdíl činil 3,4 bodu ve prospěch dupilumabu. Tento rozdíl nedosáhl statistické signifikance.1

Skóre E-RS-COPD v 52. týdnu studie bylo zlepšeno o 2,4 bodu (95% CI -3,0 až -1,8) na dupilumabu a o 1,8 bodu (95% CI -2,4 až -1,2) na placebu. Rozdíl činil 0,6 bodu ve prospěch dupilumabu.1

Incidence nežádoucích účinků byla podobná v obou skupinách a nepřinesla žádné nové bezpečnostní podněty pro dupilumab. Vzhledem k realizaci studie v době vysokého výskytu covid-19 patřil mezi nejčastější nežádoucích účinky právě výskyt onemocnění covid-19.1


Obr. 1: Kumulativní riziko středně těžkých a těžkých exacerbací ve studii NOTUS1

Obr. 2: Změna plicních funkcí ve studii NOTUS1


2024p_17_notus_obr1.png
2024p_17_notus_obr2.png

Výsledky studie NOTUS dobře korespondují se závěry obdobné studie BOREAS. Ve studii NOTUS bylo doloženo, že přidání dupilumabu do léčby u pacientů s CHOPN (současně již léčených trojkombinací LABA/LAMA/IKS), kteří měli zvýšenou hladinu eozinofilů, vedlo ke snížení výskytu středně těžkých a těžkých exacerbací CHOPN i ke zlepšení plicních funkcí. Obě studie společně doložily také zlepšení kvality života (ve studii BOREAS statisticky signifikantně, ve studii NOTAS pouze nominálně).

 

Literatura

  1. Bhatt, S. P., Rabe, K. F., Hanania, N. A. et al.; NOTUS Study Investigators. Dupilumab for COPD with blood eosinophil evidence of type 2 inflammation. N Engl J Med 390, 24: 2274–2283, 2024.
  2. Pivotal study to assess the efficacy, safety and tolerability of dupilumab in patients with moderate to severe COPD with type 2 inflammation. NCT04456673. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/search?term=NOTUS%20dupilumab) [cit. 8. 8. 2024]
  3. Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněném peru. Souhrn údajů o přípravků. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 4. 8. 2024]
  4. Zatloukal, J., Brat, K., Neumannová, K. et al. Chronic obstructive pulmonary disease – diagnosis and management of stable disease; a personalized approach to care, using the treatable traits concept based on clinical phynotypes. Position paper of the Czech Pneumological and Phthisiological Society. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 164, 4: 325–356, 2020.
  5. Koblížek, V., Chlumský, J., Zindr, V. et al. Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN. (online: www.plicnilekarstvi.cz/guidelines) [cit. 4. 8. 2024]
  6. Musil, J., Fila, L., Kolek, V. Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). (online: www.plicnilekarstvi.cz/guidelines) [cit. 4. 8. 2024]
  7. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2024. (online: https://goldcopd.org/2024-gold-report/) [cit. 4. 8. 2024]
  8. Vízner, K. Dupixent schválen v EE jako první cílená léčba pro pacienty s CHOPN. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL online, 2. 8. 2024. (online: https://pneumologie.kazuistiky.cz/clanky/75-dupixent-schvalen-v-eu-jako-prvni-cilena-lecba-pro-pacienty-s-chopn/) [cit. 4. 8. 2024]
  9. Studie BOREAS. Dupilumab u pacientů s CHOPN se zánětem typu 2 snižuje četnost exacerbací, zlepšuje plicní funkce i kvalitu života pacientů. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL online, 27. 9. 2024. (online: https://pneumologie.kazuistiky.cz/clanky/78-studie-boreas/) [cit. 30. 9. 2024]
  10. Bhatt, S. P., Rabe, K. F., Hanania, N. A. et al.; BOREAS Investigators. Dupilumab for COPD with type 2 inflammation indicated by eosinophil counts. N Engl J Med 389, 3: 205–214, 2023.
  11. Pivotal study to assess the efficacy, safety and tolerability of dupilumab in patients with moderate-to-severe COPD with type 2 inflammation (BOREAS). NCT03930732. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03930732) [cit. 8. 8. 2024]