Dupilumab v léčbě chronické rinosinusitidy - kazuistika

Zdeněk Knížek

Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku, Nemocnice Pardubického kraje – Pardubická nemocnice

Úvod

Chronická rinosinusitida s polypy je jedním z fenotypů chronické rinosinusitidy. I přes relativně vysokou prevalenci (3–6 %)³ není dosud plně objasněna etiopatogeneze onemocnění. Léčebné postupy se opírají o zmírňování symptomů onemocnění a standardní postupy u těžších případů onemocnění nevedou k dlouhodobě dobrým výsledkům. U pacientů dochází k častým relapsům onemocnění a rekurenci polypózy. Onemocnění spadá, podobně jako astma či atopická dermatitida, do zánětlivých onemocnění zprostředkovaných Th2 lymfocyty (označované jako typ 2 zánět). V patogenezi tohoto zánětu se nejvíce uplatňují interleukiny IL-4, IL-5 a IL-13.³

            V únoru 2020 byl vydán rozsáhlý dokument EPOS 2020 (vytvořený Evropskou rinologickou společností), kde najdeme dělení chronických rinosinusitid s důrazem na endotypizaci onemocnění a indikace k léčbě monoklonálními protilátkami. První takovou schválenou monoklonální protilátkou v léčbě chronické rinosinusitidy je dupilumab (anti-IL-4 alfa), který lze indikovat jako adjuvantní terapii k intranazálnímu kortikoidu u pacientů s refrakterní chronickou rinosinusitidou, u kterých nevede standardní léčba k adekvátní kontrole příznaků onemocnění. V níže uvedené kazuistice je popsán případ pacientky s refrakterní chronickou rinosinusitidou a její odpověď na léčbu dupilumabem.

Kazuistika

71letá pacientka k nám byla referována ze spádového ORL pracoviště pro recidivu nosní polypózy po oboustranné pansinus operaci. Jedná se o pacientku s obtížně kontrolovatelnou chronickou rinosinusitidou a astmatem (středně těžká až těžká ventilační porucha) na kombinaci inhalačních a perorálních léčiv (salmeterol s flutikasonem a tiatropium bromid inhalačně, montelukast a desloratadin perorálně). Pacientka nemá žádné alergie a v medikaci dále má bisfosfonát pro osteoporózu.

U pacientky byla chronická rinosinusitida diagnostikována ve 48 letech věku, kdy se u ní objevila fluktuující ztráta čichu, nosní obstrukce a vysmrkávání hojné hlenovité sekrece. Postupně byla ztráta čichu i nosní obstrukce trvalá, endoskopicky byla patrná nosní polypóza.

U pacientky byla zahájena léčba intranazálním kortikoidem, který ale v monoterapii neměl efekt na obtíže pacientky. Proto byla opakovaně léčena systémovou kortikoterapií (obvykle prednison v inicální dávce 60 mg s postupným vysazením během 7–10 dnů), která vedla pouze k dočasné úlevě od obtíží (cca na 1 měsíc). Systémová kortikoterapie se tak u pacientky opakovaně nasazovala 3–4×/rok. Delší efekt na obtíže měla funkční endonazální endoskopická chirurgie (FESS) v rozsahu pansinus operace, a to v 52 letech věku a následně v 60 letech věku. U pacientky vedla chirurgie k dočasné úlevě od nosní obstrukce a sekrece, nicméně byla patrná fixovaná úplná ztráta čichu (anosmie), neovlivnitelná jiným léčebným postupem. Již po šesti měsících od operace byla patrná recidiva nosní polypózy v otevřených ethmoidech s výše uvedenými symptomy.

            Při našem vyšetření byla endoskopicky patrná recidiva nosní polypózy v dutině po etmoidektomii oboustranně – vpravo dosahující téměř ke spodině dutiny nosní, vlevo do poloviny výšky dolní skořepy, kolem polypů byl navíc patrný čirý hlenovitý výtok (obr. 1). Po vyplnění SNOT-22 dotazníku byla patrná signifikantně ovlivněná kvalita života sinonazálními symptomy (52 bodů ze 110 možných), přičemž za zásadní pacientka považuje potíže spojené s výtokem z nosu, ztrátou čichu, nosní obstrukcí a pocitem celkového vyčerpání. Test parfémovaných fixů potvrdil anosmii (2 body z 12 možných). ACQ-5 dotazník prokázal suboptimální kontrolu astmatu (3,2 bodů z 6 možných). Krevní odběry u pacientky potvrdily typ 2 zánětlivou reakci (440 eozinofilů/μl, celkové IgE v séru 804 kIU/l). Pacientka splňovala všechna kritéria navržená v EPOS2020 k zahájení biologické léčby.

Zdravotní pojišťovnu jsme požádali o schválení úhrady dupilumabu přes paragraf 16 v indikaci chronické rinosinusitidy jako adjuvantní léčbu k intranazálnímu kortikoidu, přičemž žádost byla vyřízena kladně. Zahájili jsme tedy subkutánní aplikace dupilumabu 300 mg ve dvoutýdenních intervalech.

V 16. týdnu při hodnocení odpovědi na léčbu byl patrný výrazný ústup obtíží pacientky – kompletně ustoupila nosní obstrukce i sekrece a vrátil se čich. Endoskopicky byla patrná regrese velikosti polypů a zcela vymizel hlenovitý výtok (obr. 1). Skóre SNOT-22 dotazníku bylo nyní 15 bodů (signifikantní zlepšení), test parfémovaných fixů potvrdil normosmii (11 bodů) a došlo k signifikantnímu ovlivnění příznaků spojených s astmatem (skóre při ACQ-5 dotazníku je 0,2 bodů). U pacientky nedošlo k rozvoji žádného nežádoucího účinku. Pacientka je dle EPOS2020 indikována k pokračování léčby po dobu jednoho roku, kdy dojde k dalšímu přehodnocení odpovědi na léčbu.

Diskuse

Dupilumab je monoklonální protilátka, která blokuje receptor IL-4 alfa a zamezuje tak signálním cestám cytokinů IL-4 a IL-13, které jsou mimo jiné zodpovědné za kaskádu označovanou jako typ 2 zánět, který je specifický pro rozvoj onemocnění jako atopická dermatitida, astma, chronická rinosinusitida s polypy a eozinofilní ezofagitida (obr. 2). K léčbě chronické rinosinusitidy s polypy byl dupilumab zkoušen jako čtvrté biologikum po anti-IgE (omalizumab) a anti-IL-5 (mepolizumab, reslizumab).²

Po dokončení multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie SINUS-24 a SINUS-52 je patrno, že dupilumab u pacientů s chronickou rinosinusitidou s polypy vede k redukci velikosti nosní polypózy, redukci opacifikace vedlejších nosních dutin na CT, zmírnění symptomů, zlepšení čichu a pacienty je dobře tolerován.¹ Na základě dobrého efektu dupilumabu při dobré bezpečnosti léčiva došlo ke schválení léčiva k jeho užití v indikaci chronická rinosinusitida s polypy v říjnu 2019.

V posledním vydání EPOS 2020 (vytvořené Evropskou rinologickou společností v únoru 2020) pak najdeme nové dělení chronických rinosinusitid s důrazem na endotypizaci onemocnění a indikace k léčbě monoklonálními protilátkami.³ (tab. 1, tab. 2)

I z naší kazuistiky je patrno, že efekt léčiva je téměř okamžitý a velmi dobrý v potlačení symptomů onemocnění. Ve shodě s výsledky studií SINUS-24 a SINUS-52 došlo k redukci velikosti polypů, došlo k signifikantnímu zmírnění symptomů onemocnění (dle SNOT-22 dotazníku zlepšení o 37 bodů, přičemž minimálně klinicky důležitý rozdíl (MCID) je 8,9 bodů.⁴ Dupilumab jako jediná léčebná modalita vedla u pacientky k navrácení čichu. U pacientky se nevyskytl žádný nežádoucí účinek a léčba byla tolerována bez obtíží. Současně je patrno i vymizení obtíží spojené s astmatem (dle dotazníku ACQ-5 zlepšení o 3,0 bodů, přičemž MCID je 0,5 bodů).⁵ U pacientky nebyla nutnost podání systémové kortikoterapie z indikace chronické rinosinusitidy či astmatu.

Literatura

1. Bachert, C., Han, J. K., Desrosiers, M. et al. Efficacy and safety of dupilumab in patients with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps (LIBERTY NP SINUS-24 and LIBERTY NP SINUS-52): results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase 3 trials. Lancet 394, 10209: 1638–1650, 2019.

2. Bachert, C., Zhang, L., Gevaert, P. Current and future treatment options for adult chronic rhinosinusitis: Focus on nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 136, 6: 1431–1440, 2015.

3. Fokkens, W. J., Lund, V. J., Hopkins, C. et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology 59, Suppl. S29: 1–464, 2020.

4. Hopkins, C., Gillett, S., Slack, R. et al. Psychometric validity of the 22-item Sinonasal Outcome Test. Clin Otolaryngol 34, 5: 447–454, 2009.

5. Juniper, E. F., Svensson, K., Mörk, A. et al. Measurement properties and interpretation of three shortened versions of the asthma control questionnaire. Respir Med 99, 5: 553–558, 2005.

6. Kim, J., Naclerio, R. Therapeutic potential of dupilumab in the treatment of chronic rhinosinusitis with nasal polyps: evidence to date. Ther Clin Risk Manag 16: 31–37, 2020.

MUDr. Zdeněk Knížek

Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku

Nemocnice Pardubického kraje – Pardubická nemocnice

Kyjevská 44, 530 03 Pardubice

e-mail: zdenek.knizek@nempk.cz

článek vznikl za podpory společnosti sanofi-aventis, s.r.o.

MAT-CZ-2200391-2.0-04/2022