Dupixent – kazuistika

Dupilumab v léčbě těžkého eosinofilního alergického astmatu u pacienta s atopickou dermatitidou

Martina Kulířová, Vratislav Sedlák

Plicní klinika LF UK a FN Hradec Králové

Úvod

Bronchiální astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, které je charakterizované bronchiální hyperreaktivitou, primárně reverzibilní obstrukcí dýchacích cest a variabilními příznaky od dušnosti a kašle po pískání při výdechu a tíhu na hrudi. Těžké astma postihuje až 10 % dospělých a 2,5 % dětských astmatiků, celosvětově pak astmatem trpí více než tři sta milionů pacientů.^1,2 Pacienti s těžkým astmatem mají vyšší riziko rozvoje ireverzibilní bronchiální obstrukce, vyšší riziko exacerbací astmatu vč. hospitalizací a úmrtí a snížené kvality života. Těžké astma je rovněž spojeno s vysokou finanční zátěží zdravotnického systému.^1,3,4 Přidání biologické léčby zvažujeme u pacientů s těžkým nekontrolovaným astmatem, kteří trpí opakovanými exacerbacemi s nutností podání systémových kortikoidů i přes maximální terapii astmatu nebo u nichž je k zajištění kontroly astmatu nezbytné dlouhodobě systémovou kortikoterapii podávat.^1,2

V České republice je v současné době k dispozici šest biologik, která lze indikovat pacientům s těžkým astmatem. Do loňského roku byly všechny dostupné preparáty cíleny proti zánětu typu 2 a tedy určeny pouze pro pacienty s eosinofilním astmatem. Od letošního roku je k dispozici i tezepelumab, který lze indikovat rovněž u pacientů s těžkým noneosinofilním astmatem. Biologika zaměřená proti cytokinům, které se uplatňují v patogenezi zánětu typu 2, jsou cílena proti interleukinům 4, 5 a 13 (dupilumab, mepolizumab, reslizumab a benralizumab) nebo proti imunoglobulinu E (omalizumab). Prvním biologikem užívaným v indikaci alergického eosinofilního astmatu byl omalizumab, který byl na trh uveden v roce 2008. O necelým deset let později se objevila skupina monoklonálních protilátek cílících na interleukin-5 nebo receptor pro interleukin-5 (mepolizumab, reslizumab a benralizumab) a konečně v roce 2019 byla na evropský trh uvedena anti-IL-4Rα monoklonální protilátka dupilumab. Nejnovějším preparátem dostupným od roku 2023 i v České republice je tezepelumab – monoklonální protilátka zaměřená proti tymickému stromálnímu lymfopoetinu (TSLP), který stojí na vrcholu zánětlivé kaskády astmatu a lze tedy jeho účinnost očekávat i u noneosinofilního astmatu.^1,2,5–7 Přehled dostupných biologik indikovaných u těžkého astmatu je shrnut v tabulce č. 1.

Dupilumab je plně humánní monoklonální protilátka zaměřená proti alfa podjednotce receptoru pro interleukin-4, přičemž tento receptor je sdílen interleukinem-4 a interleukinem-13 a dupilumab tak inhibuje efekt obou těchto cytokinů. Blokádou tohoto receptoru dochází k potlačení alergického a eosinofilního zánětu. Je zabráněno migraci eosinofilů do tkání, aktivaci Th2 lymfocytů a izotypovému přesmyku směrem k produkci IgE.^8–10

Dupilumab u pacientů s astmatem snižuje roční výskyt exacerbací o 50 % a zlepšuje plicní funkce.¹¹ Kontrola astmatu ani kvalita života se ve studii u pacientů užívajících dupilumab statisticky signifikantně nezlepšila, nicméně zlepšení kontroly astmatu bylo evidováno dle post-hoc analýzy u pacientů se vstupní hladinou eosinofilů v periferní krvi nad 500/µl.^11,12 Jiná post-hoc analýza prokázala účinnost dupilumabu rovněž u pacientů s eosinofilním nealergickým astmatem.¹³ Terapie dupilumabem může vést k redukci chronické systémové kortikoterapie, Rabe et al. prokázali redukci dávky chronické kortikoterapie o 70 % u pacientů léčených dupilumabem oproti 42 % u pacientů užívajících placebo. Redukci kortikoterapie bylo možné provést u 80 % pacientů léčených dupilumabem a u 50 % dostávajících placebo.¹⁴

V České republice získal dupilumab úhradu z veřejného zdravotního pojištění od 1. 3. 2022 a je indikován u dospělých pacientů s těžkým eosinofilním astmatem, kteří v posledním roce prodělali minimálně čtyři akutní exacerbace astmatu nebo kteří k zajištění kontroly astmatu vyžadují systémovou kortikoterapii (úhradová kritéria pro léčbu dupilumabem jsou uvedena v tabulce č. 2). Těžká exacerbace je definována jako akutní zhoršení astmatu vyžadující minimálně třídenní terapii systémovými kortikoidy (či jejich navýšení).¹⁵ Iniciální dávka dupilumabu v indikaci těžkého eosinofilního astmatu je 400 mg následovaná 200 mg subkutánně ve dvoutýdenních intervalech. U kortikodependentních pacientů, u pacientů s komorbidní středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou nebo u dospělých pacientů s komorbidní těžkou chronickou rinosinusitidou s nosní polypózou (CRSwNP) podáváme úvodní dávku 600 mg následovanou 300 mg každé dva týdny. Mezi nejčastější vedlejší účinky patří lokální reakce v místě vpichu (až 15 % pacientů) a přechodná eosinofilie periferní krve dosahující i hodnot přes 3 000/µl (až 14 % pacientů). Mezi další schválené indikace dupilumabu patří i jiná onemocnění spojená s přítomností zánětu typu 2, tedy chronická rinosinusitida s nosními polypy, atopická dermatitida, prurigo nodularis a eozinofilní ezofagitida.^8,16

Kazuistika

V kazuistice popisujeme případ mladého 39letého muže, který byl v naší poradně pro těžké astma prvně vyšetřen v roce 2006. Astma u něho bylo diagnostikováno již v dětství, ke zhoršení příznaků došlo v rané dospělosti. Jedná se o celoživotního nekuřáka s pozitivní rodinnou anamnézou (matka i dcera trpí atopickou dermatitidou a astmatem). Komplikujícími faktory byla atopická dermatitida, alergická rinitida, refluxní ezofagitida a polyvalentní alergie. Dominantním steskem pacienta byla námahová dušnost, noční záchvaty dušnosti i kašle, pro které zhruba jedenkrát měsíčně vyžadoval ošetření na pohotovosti, a chronická rýma. V posledním roce prodělal 8 exacerbací astmatu s nutností podání systémové kortikoterapie. Tehdy byl léčen vysokou dávkou inhalačního kortikoidu a dlouhodobě působícího beta-mimetika (budesonid/formoterol 400/12 µg 2x denně 2 vdechy a dávku navyšoval až na 8 vdechů denně při respiračních obtížích), dále užíval teofylin, antihistaminikum desloratadin, intranazální mometason a budesonid, lansoprazol a úlevovou inhalační medikaci terbutalin užíval zhruba třikrát denně. Pro atopickou dermatitidu byl pacient sledován a léčen spádovým dermatologem.

Pacienta jsme podrobně vyšetřili. Fyzikální vyšetření bylo v normě, dýchání bylo čisté, spirometricky byla prokázána až středně těžká obstrukční ventilační porucha při lehce snížené vitální kapacitě plic (VC 3,61 l – 70 % n.h., FEV₁ 2,4 l – 57 % n.h., FEV₁/VCmax 67 %), bodypletysmografie a plicní difuze byly v normě, bronchodilatační test byl výrazně pozitivní (+47 %) s plnou reverzibilitou obstrukce dýchacích cest. FeNO bylo 36 ppb, což podporovalo přítomnost eosinofilního zánětu v dýchacích cestách. V testu kontroly astmatu (ACT) pacient dosáhl 8 bodů. Hladina celkového IgE byla 704 IU/ml a hladina eosinofilů v periferní krvi čítala 140/µl. Z laboratorních vyšetření jsme dále doplnili revmatologický screening a sérologii k vyloučení alergické bronchopulmonální aspergilózy, jejichž výsledky byly negativní. Imunodeficit nebyl prokázán. RTG plic i následné CT hrudníku byly bez významné patologie. ORL vyšetření vyloučilo chronickou rinosinusitidu s nosními polypy, byla prokázána pouze deviace nosního septa. Alergologické vyšetření bylo provedeno spádovým alergologem s průkazem polyvalentní alergie (pyly, roztoči, srst kočky a psa, potravinová alergie – arašídy, lískové ořechy, pomeranč atd.).

Vzhledem k těžkému eosinofilnímu alergickému astmatu s recidivujícími exacerbacemi byla u pacienta v prosinci roku 2008 zahájena terapie monoklonální protilátkou cílenou proti IgE – omalizumabem. V závislosti na hmotnosti a hladině celkového IgE pacient dostával 300 mg omalizumabu každé dva týdny. Zpočátku se efekt léčby jevil nadějným, došlo ke zmírnění atopické dermatitidy, zlepšení příznaků astmatu (ACT bylo 13–17 bodů) a redukci exacerbací (v době léčby prodělal pouze jednu akutní exacerbaci), plicní funkce i hodnota FeNO zůstávaly stacionární. V průběhu léčby omalizumabem však pacienta trápily nežádoucí účinky léčby (bolesti hlavy, nadměrná únava, bolesti kloubů), které dával do souvislosti s užíváním omalizumabu, proto byla po dohodě s pacientem tato léčba v září 2009 ukončena. Do terapie byl přidán antileukotrien montelukast a tiotropium, ani toto však nevedlo k dosažení kontroly astmatu, pacienta nadále sužovaly denně příznaky astmatu a trápila ho zhoršující se atopická dermatitida. Na přání pacienta byl omalizumab znovu nasazen v listopadu 2010, užíval jej až do února 2020. V průběhu těchto necelých deseti let bylo astma jen pod kompromisní kontrolou, sice došlo k redukci exacerbací (0–1 akutní exacerbace ročně), nicméně denní příznaky astmatu a obtěžující příznaky atopické dermatitidy trvaly včetně výše uvedených nežádoucích účinků léčby. Vzhledem k dominantně alergickým projevům nebyly anti-IL-5/5R monoklonální protilátky zkoušeny.

V roce 2020 byla po schválení revizním lékařem pojišťovny zahájena terapie dupilumabem v úvodní dávce 600 mg následovaná dávkou 300 mg ve dvoutýdenních intervalech. Již po první aplikaci došlo k signifikantnímu zlepšení atopické dermatitidy, stran astmatu se zmenšil počet nočních probouzení pro ataky dušnosti a kašle. Dalším přínosem bylo odeznění bolestí hlavy, kloubů a únavy, které byly spojeny s dřívějším užíváním omalizumabu. Od zahájení léčby dupilumabem pacient neproděl jedinou exacerbaci, došlo ke zlepšení kontroly astmatu a kvality života pacienta (v testu kontroly astmatu naposledy dosáhl 20 bodů), noční ataky dušnosti ho probudí maximálně jednou týdně, došlo také k redukci užívání úlevové inhalační medikace a v neposlední řadě zcela odezněly příznaky atopické dermatitidy. Poslední FeNO bylo 14 ppb, tedy došlo k potlačení eosinofilního zánětu v dýchacích cestách. Hladina eosinofilů v periferní krvi před i během celé doby léčby nepřekročila 250/µl. Ke zlepšení plicních funkcí nedošlo (VC 3,79 l – 73 % n.h., FEV₁ 2,30 l – 56 % n.h., FEV₁/VCmax 61 %). Léčbu dupilumabem nemocný toleruje bez obtíží, nebyly shledány žádné nežádoucí účinky léčby. Pod dohledem manželky dupilumab aplikuje v domácím prostředí.

Diskuse

U pacientů s těžkým eosinofilním astmatem a opakovanými exacerbacemi nebo užívajících dlouhodobou systémovou kortikoterapii z indikace astmatu zvažujeme nasazení biologické terapie monoklonální protilátkou zaměřenou proti cytokinům uplatňujících se v patogenezi zánětu typu 2 nebo proti IgE. Zejména u pacientů s těžkým astmatem a komorbidní atopickou dermatitidou preferujeme podání dupilumabu.^1,2,5–7 Dupilumab je humánní monoklonální protilátka proti alfa podjednotce receptoru pro interleukinu-4, který je společným receptorem pro interleukin-4 a interleukin-13. Blokádou tohoto receptoru dochází k potlačení efektu obou těchto interleukinů, které hrají klíčovou roli v patogenezi zánětu typu 2.^8–10 Dupilumab má potenciál redukovat výskyt exacerbací u pacientů s těžkým eosinofilním astmatem, u pacientů s vyšší vstupní hladinou eosinofilů zlepšit kontrolu astmatu, zlepšit plicní funkce a umožnit redukci dávky chronicky užívané systémové kortikoterapie.^11–14 V naší kazuistice demonstrujeme případ úspěšné terapie dupilumabem u pacienta s těžkým eosinofilním alergickým astmatem a atopickou dermatitidou, u kterého byla terapie omalizumabem špatně snášena pro nežádoucí účinky. Od zahájení terapie dupilumabem trvá úplná absence exacerbací astmatu. Ke zlepšení plicních funkcí u našeho pacienta nedošlo, ale na rozdíl od výsledků studie došlo ke zlepšení kontroly astmatu a kvality života i přes nižší vstupní hladinu eosinofilů. Dalším benefitem bylo odeznění příznaků atopické dermatitidy. Oproti léčbě omalizumabem je terapie dupilumabem pacientem velmi dobře snášena bez výskytu nežádoucích účinků.

Závěr

Biologická terapie přináší naději v léčbě pacientů s těžkým nekontrolovaným astmatem. Dupilumab je vhodným biologikem zejména pro pacienty s eosinofilním alergickým astmatem, obzvláště trpí-li zároveň atopickou dermatitidou či chronickou rinosinusitidou s nosními polypy, jejichž klinický průběh může terapie dupilumabem rovněž příznivě ovlivnit. Léčba dupilumabem má potenciál redukovat počet exacerbací astmatu, zlepšit plicní funkce a u řady pacientů může zlepšit kvalitu života a kontrolu astmatu. U kortikodependentních pacientů může terapie dupilumabem vést k možnosti redukce dávky či úplnému vysazení systémové kortikoterapie.

Literatura

1. Global strategy for asthma management and prevention. Global Initiative for Asthma, 2022. (online: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2022/07/GINA-Main-Report-2022-FINAL-22-07-01-WMS.pdf)

2. Difficult-to-treat and severe asthma in adolescent and adult patients: diagnosis and management. A GINA pocket guide for health professionals. Global Initiative for Asthma, 2021. (online: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2021/08/SA-Pocket-guide-v3.0-SCREEN-WMS.pdf)

3. Settipane, R. A., Kreindler, J. L., Chung, Y., Tkacz, J. Evaluating direct costs and productivity losses of patients with asthma receiving GINA 4/5 therapy in the United States. Ann Allergy Asthma Immunol 123, 6: 564–572, 2019.

4. Cisternas, M. G., Blanc, P. D., Yen, I. H. et al. A comprehensive study of the direct and indirect costs of adult asthma. J Allergy Clin Immunol 111 6: 1212–1218, 2003.

5. Brusselle, G. G., Koppelman, G. H. Biologic therapies for severe asthma. N Engl J Med 386, 2: 157–171, 2022.

6. Manka, L. A., Wechsler, M. E. Selecting the right biologic for your patients with severe asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 121, 4: 406–413, 2018.

7. Holguin, F., Cardet, J. C., Chung, K. F. et al. Management of severe asthma: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. Eur Respir J 55, 1: 1900588, 2020.

8. Dupixent 300 mg injekční roztok. Souhrn údajů o přípravku. (online: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/dupixent-epar-product-information_cs.pdf)

9. Gandhi, N. A., Bennett, B. L., Graham, N. M. H. et al. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov 15, 1: 35–50, 2016.

10. Robinson, D., Humbert, M., Buhl, R. et al. Revisiting type 2-high and type 2-low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications. Clin Exp Allergy 47, 2: 161–175, 2017.

11. Rabe, K. F., Nair, P., Brusselle, G. et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med 378, 26: 2475–2485, 2018.

12. Státní ústav pro kontrolu léčiv. (online: https://prehledy.sukl.cz/prehled_leciv.html#/leciva/0222565)

13. Wechsler, M. E., Klion, A. D., Paggiaro, P. et al. Effect of dupilumab on blood eosinophil counts in patients with asthma, chronic rhinosinusitis with nasal polyps, atopic dermatitis, or eosinophilic esophagitis. J Allergy Clin Immunol Pract 10, 10: 2695–2709, 2022.