Dupixent – kazuistika

Regrese kožních projevů atopické dermatitidy v ambulanci pneumologa aneb switch biologické léčby těžkého nealergického eozinofilního asthma bronchiale

Simona Tazbirková, Alena Vlachová, Libor Fila

Pneumologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

Úvod

Asthma bronchiale je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest. Postihuje celosvětově více než 300 milionů osob.¹ Jeho výskyt roste. V České republice je prevalence astmatu asi 8 % u dospělé populace. Astma je onemocnění multifaktoriální, heterogenní a v čase velmi variabilní. To je důvod, proč může být astma až u třetiny pacientů nediagnostikováno. Přítomnost T2 zánětu určuje endotyp astmatu, eozinofilní T2 a non T2 astma.² Typ zánětu T2 se vyskytuje i u dalších onemocnění, jako je atopická dermatitida (AD), alergická rinitida, chronická rinosinusitida s nosní polypózou (CRSwNP), eozinofilní ezofagitida a další.¹ V rámci diagnostiky a následné terapie je důležitá fenotypizace astmatu.^1,3 Rozeznáváme fenotyp eozinofilního alergického astmatu, eozinofilního nealergického a non-eozinofilního astmatu.^1,3

Většina pacientů má lehčí formy astmatu. Standardní protizánětlivá léčba dokáže udržet jejich onemocnění pod kontrolou. Část pacientů má těžké astma. Léčba těchto pacientů vyžaduje vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a další kombinovanou antiastmatickou léčbu.^4,5,6 Část pacientů s těžkým astmatem má, tzv. těžké refrakterní astma (TRA). U této formy astmatu není dosaženo kontroly nad onemocněním ani při maximální standardní terapii, při dobré adherenci k léčbě, dodržení režimových opatření, včetně negativního abúzu nikotinu a adekvátní léčbě přidružených komorbidit. Nedosažení kontroly nad astmatem je dáno samotnou tíží onemocnění.^4,5 U těchto pacientů dochází častěji k akutním exacerbacím, které vyžadují podání systémové kortikoterapie (SKS). Pro pacienty s TRA s prokázaným T2 typem zánětu je další možností přídatná biologická léčba ve specializovaných centrech. Tato cílená léčba je dle současných doporučení GINA (Global Initiative for Asthma) v pětistupňovém schématu terapie astmatu superiorní vůči dlouhodobé systémové kortikoterapii.¹ Pro eozinofilní astma máme dostupnou celou řadu biologik.^1,6 V tomto roce budeme mít možnost použití dalšího biologika, a to anti TSLP pro pacienty s non-eozinofilním astmatem, zatím na paragraf 16.

Dupilumab, anti IL-4 R monoklonální protilátka, má schválenou úhradu pro léčbu TRA od 1. března 2022.⁷ Lze jej využít u obou typů eozinofilního astmatu, jak alergického, tak nealergického. Jde o rekombinantní humánní monoklonální protilátku IgG4 proti a-podjednotce receptoru pro IL-4, která inhibuje signální dráhy řízené interleukiny IL-4 a IL-13, tím dochází k přerušení rozvoje T2 zánětlivé odpovědi.^8,9,10

Dupilumab je indikován u pacientů s TRA, kteří mají prokázanou periferní eozinofilii (≥ 300 buněk/µl) a nejméně čtyři těžké exacerbace astmatu v posledním roce anebo užívají SKS nejméně šest měsíců v roce v dávce ≥ 5 mg prednisonu (či ekvivalent). Dupilumab se aplikuje 1× za 2 týdny ve formě s.c. injekce. Dávkovací schéma se liší při přítomnosti komorbidit či kortikodependenci pacienta. U pacientů starších 12 let s kortikodependentním astmatem nebo se středně těžkou až těžkou AD nebo CRSwNP je iniciální dávka 600 mg, dále se aplikuje 300 mg po 14 dnech. U ostatních pacientů se dupilumab podává v iniciální dávce 400 mg, posléze 200 mg po 14 dnech.⁹ V několika randomizovaných klinických studiích bylo prokázáno, že přídatná léčba dupilumabem u pacientů s TRA redukuje počet akutních exacerbací astmatu a dávku SKS, zlepšuje plicní funkce a je bezpečná.^11,12,13,14 Pro léčbu těžké formy AD je dupilumab schválen od 2019. Byla u něj prokázána účinnost na kožní projevy AD a na zlepšení kvality života.¹⁵

Kazuistika

Pacientka narozená v roce 1967 byla referována do Centra pro léčbu těžkého astmatu FN Motol svým ambulantním pneumologem z důvodu opakovaných akutních exacerbací asthma bronchiale a trvalé dependence na systémové kortikoterapii (SKS).

Pacientka byla celoživotní nekuřačka. Otec pacientky trpěl chronickou blíže nespecifikovanou rýmou a syn byl alergik, jinak byla rodinná anamnéza negativní. Pacientka dříve pracovala jako konzultantka pro mobilního operátora, bez rizikové expozice v rámci zaměstnání.

Pacientka byla dispenzarizována ambulantním dermatologem od roku 2000 pro atopickou dermatitidu (AD). Od počátku docházelo k častým recidivám s generalizací projevů AD, zhoršení nastávalo zhruba po třech měsících. Projevy AD byly přítomny i na viditelných částech těla včetně obličeje. Urputná svědivost omezovala pacientku v běžném životě. Od roku 2002 se přidala rinosinusitida s nosními polypy (CRSwNP), v tomtéž roce prodělala pacientka FESS (Functional endoscopic sinus surgery). V roce 2010 bylo diagnostikováno asthma bronchiale (AB), byla v péči ambulantního pneumologa. AB bylo od počátku těžké, i přes kombinovanou antiastmatickou léčbu, nebylo pod dostatečnou kontrolou. Opakovaně docházelo k akutním exacerbacím AB s nutností podání SKS. Kortikoidy byly podávány i lokálně na projevy AD a topicky nazálně při CRSwNP. Pacientka se záhy od stanovení diagnózy AB stala kortikodependentní, denní dávka methylprednisolonu 8 mg perorálně, intermitentně s potřebou navýšení této dávky na 16 mg/den methylprednisolonu pro akutní exacerbaci AB či zhoršení projevů AD.

Pacientka měla četné lékové alergie, zahrnující nesteroidní antiflogistika (NSAID), po kterých docházelo k otoku v dutině ústní a dušnosti a penicilinová antibiotika s výsevem exantému. Měla lokální alergii na kovy (nikl a kobalt). Z dostupné dokumentace prick testy negativní, in vitro bez prokázané atopie, nízké celkové IgE. Pacientka měla doma kočku, kterou tolerovala bez obtíží. Byla bez projevů potravinové alergie. U pacientky se objevovaly recidivující herpetické infekce, opakovaně byla léčena antivirotiky. V roce 2012 prodělala hlubokou žilní trombózu (HŽT) levé dolní končetiny, bylo jí diagnostikováno nosičství mutace genu G20210A pro faktor II (protrombin) a indikována profylaxe nízkomolekulárním heparinem. Pro recidivu HŽT v roce 2015 ve stejné končetině byla indikována plná antikoagulace antagonistou vitaminu K. Při warfarinizaci a chronické SKS měla pacienta četné kožní hematomy, INR setrvale kolísalo. Bylo indikováno převedení na přímá perorální antikoagulancia (DOAC). Na podaný apixaban měla pacientka alergickou reakci s rozvojem exantému, proto byla opět převedena zpět na warfarin. S ohledem na závažnost alergické reakce nebyl další druh DOAC ambulantním kardiologem zkoušen.

Pacientka byla na SKS dle dostupné dokumentace 20 let. Postupně se začaly projevovat její nežádoucí účinky. Pacientka měla Cushingoidní facies, arteriální hypertenzi, steroidní diabetes, dyslipidemii, iontovou dysbalanci, insuficienci nadledvin, těžkou osteoporózu a bilaterální glaukom. Od roku 2015 byla pacientka v invalidním důchodu třetího stupně pro diagnózu těžkého refrakterního AB (TRA). Pacientka i nadále pokračovala v zavedené terapii, včetně SKS.

Pro diagnózu těžkého refrakterního kortikodependentního neatopického AB byla pacientka referována do Centra pro obtížně léčitelné astma FN Motol. Vstupní vyšetření proběhlo 2. listopadu 2021. Při fyzikálním vyšetření byly zjištěny cushingoidní facies, dermatitis obličeje s maximem kolem nosu a na bradě, spastický poslech při forsírovaném výdechu a námahová dyspnoe, normosaturace, v krevních plynech bez známek hypoxemie. Rentgenový obraz hrudníku byl v normě, spirometrie v normě při SKS (usilovně vydechnutý objem za první sekundu FEV₁ 82,1 % náležitých hodnot), vyšetření oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu (FeNO) bylo lehce zvýšené (35 ppb – parts per billion). Screeningový panel autoprotilátek byl negativní. Subjektivně dušná setrvale, sebeobsluhu zvládala, netolerovala minimální pohyb, pro dušnost se musela okamžitě zastavit. Opakovaně aplikovala SABA jako záchrannou medikaci, v noci buzena dráždivým kašlem a dušností. Bolesti zad chronicky, užívala kombinaci tolerovaných analgetik. Hodnota TKA 8 (test kontroly astmatu), což znamená nízkou kvalitu života, AB pod nedostatečnou kontrolou. Pacientka měla při vstupním vyšetření zhoršení kožních projevů AD. Byla v plánu kontrola dispenzarizujícím dermatologem ke zvážení nasazení biologické léčby (BL) pro AD. Pacientka byla léčena vysokými dávkami inhalačních kortikoidů v kombinaci s dlouhodobě působícími β₂-sympatomimetiky a anticholinergiky, dále antihistaminiky, topickými kortikosteroidy nazálně a na projevy AD, SKS v dávce 8 mg methylprednisolonu denně. Poslední akutní exacerbace AB s nutností hospitalizace byla v roce 2016. V posledním roce neměla pacientka při trvalé SKS dokumentovanou periferní eozinofilii, nesplňovala tedy kritéria pro nasazení biologické léčby AB.

Pacientka však záhy prodělala další těžkou akutní exacerbaci AB s nutností navýšení dávky SKS. Laboratorně byla v diferenciálním rozpočtu krevního obrazu prokázána periferní eozinofilie (odběr 12. listopadu 2021, AEC 0,3 × 10⁹/l). Pacientka splnila indikační kritéria k nasazení biologické léčby pro diagnózu těžkého eozinofilního nealergického AB trvale na systémové kortikoterapii.

16. listopadu 2021 byla podána první dávka biologické léčby anti IL-5 R. Subkutánní aplikace proběhla bez komplikací.

Pacientka docházela na další aplikace do specializovaného centra pro TRA. Po nasazení biologické léčby se její stav po dechové stránce zlepšil. Neprodělala další akutní exacerbaci AB, redukovala dávku úlevové medikace SABA, došlo ke zlepšení v TKA z 8 na 14 bodů, zlepšila se kvalita života, pacientka byla bez dechových obtíží včetně noční symptomatiky. Přetrvávaly však projevy AD. Na zavedené terapii pacientka v prosinci 2021 prodělala onemocnění covid-19 s lehkým průběhem. Vzhledem k TRA byla pacientka indikována k podání monoklonálních protilátek proti SARS-CoV-2, podání proběhlo bez komplikací.

Na kontrole v lednu 2022 byly na rentgenu hrudníku patrné regredující postcovidové změny v plicním parenchymu. Spirometrie byla i nadále v normě. Během kontrol oscilovalo FeNO (42–90 ppb). Vzhledem k dobrým výsledkům a stabilizovanému stavu pacientky byla indikována postupná detrakce SKS. Na podání páté dávky biologické léčby se pacientka dostavila v květnu 2022. Před dávkou anti IL-5 R byla dávka SKS 2 mg methylprednisolonu/den, TKA 23, FeNO vzrostlo na 107 ppb. Pacientka se dostavila na kontrolu do ambulance TRA s korzetem pro kompresi v L1 páteře. AB bylo na zavedené biologické léčbě pod kontrolou, i nadále přetrvávaly kožní projevy AD. Pokračovala v zavedené terapii.

28. června 2022 se pacientka dostavila na další plánovanou kontrolu do ambulance pro TRA. Došlo ke zhoršení projevů AD. Vzhledem ke generalizaci projevů AD bylo indikováno navýšení SKS. Pacientka měla již zobrazovacími metodami potvrzeny fraktury páteře v oblastech Th10, 11, 12 a L2 při osteoporóze vysokého stupně jako následek dlouhodobé léčby SKS. Operace páteře nebyla možná, bylo indikováno konzervativní řešení, korzet a bisfosfonáty, suplementace vitaminem D a kalciem. I přes toto navýšení SKS došlo u pacientky k akutní exacerbaci astmatu se zhoršením dechu, TKA klesl na 19 a FeNO vzrostlo na 156 ppb. U pacientky se výrazně zhoršila kvalita života jak z důvodu generalizované AD, tak z důvodu akutní exacerbace plicního onemocnění. Vzhledem k těmto skutečnostem byl indikován switch biologické léčby astmatu. S ohledem na komorbidity AD a CRSwNP byla zvolena anti IL-4 R monoklonální protilátka, dupilumab.

Terapie byla zahájena v červnu 2022 v iniciální dávce 600 mg dupilumabu s.c., následující dávky byly 300 mg à 2 týdny. V červenci před podáním druhé dávky bylo skóre TKA 25 a FeNO 75 ppb. Před třetí dávkou biologické léčby byla pacientka bez projevů dermatitidy, skóre TKA bylo i nadále 25 a FeNO 115 ppb. Všechny aplikace dupilumabu proběhly bez komplikací a pacientka velmi dobře spolupracovala, proto byla od čtvrté dávky umožněna domácí aplikace ve formě s.c. předplněného pera. V srpnu 2022 byla podána pátá dávka dupilumabu. Pacientka byla kompletně bez projevů dermatitidy, skóre TKA bylo 25, FeNO 94 ppb. Byla dočasně vysazena lokální kortikosteroidní léčba AD a dávka SKS snížena na 2 mg methylprednisolonu (Medrol) obden. Pokračovala v domácí aplikaci dupilumabu.

Pacientka v říjnu 2022 prodělala reinfekci SARS-CoV-2 opět s podáním monoklonálních protilátek. Pro setrvale kolísající INR převedena na dabigatran, tolerovala bez nežádoucí reakce. Pacientka podstoupila trepanobiopsii kostní dřeně, v listopadu 2022 jí byla diagnostikována monoklonální gamapatie neurčeného významu (MGUS lambda free), k dispenzarizaci hematologem. Chronické bolesti zad při osteoporóze, došlo k dalším alergickým reakcím s projevy dušnosti na analgetika různého typu.

Poslední kontrola v centru pro TRA FN Motol na zavedené biologické léčbě dupilumabem proběhla 10. ledna 2023, kdy byl TKA 20, výsledek dán spíše chronickou bolestí zad, bez potřeby úlevové medikace astmatu, bez noční symptomatiky. Dýchání sklípkové, bez kožních projevů AD. FeNO 55 ppb. SKS střídala 2 a 4 mg/obden. Důvodem je přetrvávající insuficience nadledvin po mnohaleté kortikoterapii. Spirometrie v normě, zlepšeno oproti vstupnímu vyšetření před biologickou léčbou (FEV₁ 91,1 % náležitých hodnot). Pacientka pokračuje v terapii dupilumabem, anti IL-4 R monoklonální protilátkou, i nadále domácí aplikace.

Diskuse a závěr

Cílem léčby astmatu je udržet onemocnění pod kontrolou. Toho lze u většiny pacientů dosáhnout standardní protizánětlivou léčbou. Část pacientů má TRA, které vyžaduje komplexní léčbu v centrech. U pacientů s T2 zánětem existuje celá řada biologik, která lze využít jako přídatnou léčbu astmatu. Tato léčba je cílená, s dobrým bezpečnostním profilem, redukuje počet akutních exacerbací a dávku SKS, zlepšuje nebo stabilizuje plicní funkce.

Kazuistika demonstruje závažnost klinického stavu při TRA a množství nežádoucích účinků dlouhodobé systémové kortikoterapie u pacientky. Nasazením biologické léčby anti IL-5 R došlo k regresi respiračních příznaků, ale AD pacientku i nadále obtěžovala v běžném životě.

Další zhoršení dechových obtíží a projevů AD vedlo ke změně biologické léčby na anti IL-4 R. Z této volby pacientka profitovala jak po dechové stránce, tak s ohledem na přidružené komorbidity AD a CRSwNP. Na zavedené terapii prodělala 2× onemocnění covid-19, přesto se spirometricky zlepšila. Bylo možno redukovat dávku SKS. Pacientka byla schopna domácí aplikace biologické léčby. Doposud na terapii stabilní, se zlepšením všech výsledků vyšetření a zlepšením kvality života.

Kazuistika ukazuje, že i v plicní ambulanci bychom se při zvažování možnosti biologické léčby měli zajímat o další komorbidity pacienta spojené se zánětem 2. typu a volbu biologika přizpůsobit konkrétnímu pacientovi. A dále, že v případě nedostatečného efektu zvoleného preparátu indikovat switch biologické léčby.

Literatura

1. 2022 GINA MAIN REPORT. 2022 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for asthma, 2022. (online: https://ginasthma.org/gina-reports/)

2. Stokes, J. R., Casale, T. B. Characterization of asthma endotypes: implications for therapy. Ann Allergy Asthma Immunol 117, 2: 121–125, 2016.

3. Teřl, M., Čáp, P., Dvořáková, R. et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu. Semily: GEUM, 2015.

4. Teřl, M., Sedlák, V., Krčmová, I. Doporučený postup diagnostiky a léčby těžkého astmatu. Část I. Odesílání pacientů do center. Stud Pneumol Phthiseol 82, 4: 122–127, 2022.

5. Chung, K. F., Wenzel, S. E., Brozek, J. L. et al. International ERS/ATS guide lines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J 43, 2: 343–373, 2014.

6. McGregor, M. C., Krings, J. G., Nair, P., Castro, M. Role of biologics in asthma. Am J Respir Crit Care Med 199, 4: 433–445, 2019.

7. Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Ceny a úhrady. Státní ústav pro kontrolu léčiv (online: https://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0222565&tab=prices)

8. Matsunaga, K., Katoh, N., Fujieda, S. et al. Dupilumab: Basic aspects and applications to allergic diseases. Allergol Int 69, 2: 187–196, 2020.

9. Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněném peru. Indikační omezení úhrady. (online: https://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0222565&tab=prices)

10. Le Floc'h, A., Allinne, J., Nagashima, K. et al. Dual blockade of IL-4 and IL-13 with dupilumab, an IL-4Rα antibody, is required to broadly inhibit type 2 inflammation. Allergy 75, 5: 1188–1204, 2020.

11. Wenzel, S., Ford, L., Pearlman, D. et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. N Engl J Med 368, 26: 2455–2466, 2013.

12. Wenzel, S., Castro, M., Corren, J. et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-highdose inhaled corticosteroids plus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. Lancet 388, 10039: 31–44, 2016.

13. Wechsler, M. E., Ford, L. B., Maspero, J. F. et al. Long-term safety and efficacy of dupilumab in patients with moderate-to-severe asthma (TRAVERSE): an open-label extension study. Lancet Respir Med 10, 1: 11–25, 2022.

14. Rabe, K. F., Parameswaran, N., Brusselle, G. et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med 378, 26: 2475–2485, 2018.

15. Simpson, E. L., Bieber, T., Guttman-Yassky, E. et al.; SOLO 1 and SOLO 2 Investigators. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis. N Engl J Med 375, 24: 2335–2348, 2016.