Dupilumab a chronická rinosinusitida s nosními polypy.

Studie SINUS-24 a SINUS-52

Dupilumab je plně humánní monoklonální protilátka proti alfa podjednotce receptoru pro IL-4, která inhibuje signální dráhu IL-4/IL-13. IL-4 a IL-13 jsou významnými mediátory zánětlivého onemocnění 2. typu, které spojuje atopickou dermatitidu, astma a chronickou rinosinusitidu s polypózou. Dupilumab je indikován k léčbě středně těžké a těžké atopické dermatitidy u dospělých a dětí od 12 let a dále jako přídatná léčba u pacientů s těžkým astmatem se zánětem 2. typu (charakterizovaným zvýšeným počtem eozinofilů v krvi anebo zvýšením množství exhalovaného oxidu dusnatého), u kterých nemoc není dostatečně kontrolována inhalačními kortikosteroidy ve vysokých dávkách, spolu s další přídatnou terapií. Indikován je také jako přídatná léčba k terapii intranazálními kortikosteroidy u dospělých pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosní polypózou, u nichž terapie systémovými kortikosteroidy nebo chirurgický zákrok nevedou k dostatečné kontrole onemocnění.² V České republice je zatím hrazen u dospělých pacientů s těžkou formou atopické dermatitidy, u nichž selhal alespoň jeden ze způsobů konvenční terapie (mimo kortikosteroidy), nebo u kterých je taková léčba kontraindikována či není snášena.³

            Efektivita a bezpečnost dupilumabu u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosní polypózou byla testována ve dvou velkých studiích fáze 3. Jednalo se o SINUS-24 a SINUS-52.^4,5 Tyto randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie hodnotily 24týdenní léčbu dupilumabem u pacientů se závažným onemocněním, kteří byli předtím léčeni systémovými kortikosteroidy a/nebo chirurgicky a současně s dupilumabem užívali také mometason furoát v nosním spreji.

Ve studii SINUS-24 užívali pacienti buď subkutánní dupilumab v dávce 300 mg každé dva týdny, nebo placebo po dobu 24 týdnů. V rámci SINUS-52 zahrnul design této studie tři testované skupiny. První skupině byl dupilumab podáván v dávce 300 mg každé dva týdny po dobu 52 týdnů, druhé dupilumab 300 mg každé dva týdny po dobu 24 týdnů a následně pak 300 mg každé 4 týdny po dobu 28 týdnů, třetí skupina brala placebo. Celkem se jednalo o 724 pacientů ve věku nad 18 let. 59,1 % pacientů mělo také astma.^1,4,5

            Hodnocenými výsledky studie byla primárně změna bilaterálního endoskopického skóre nosních polypů (NPS, v týdnu 24) a změna skóre nosní kongesce (NC, 28denní, hodnoceno pacienty). NPS skóre škáluje nosní polypy tak, že 0 odpovídá žádným polypům, 1 malým polypům ve středním nosním průchodu, které nezasahují pod spodní okraj střední skořepy, 2 polypům zasahujícím pod spodní okraj střední skořepy, 3 velkým polypům zasahujícím k dolnímu okraji dolní skořepy nebo polypům mediálně od střední skořepy, 4 velkým polypům, které zcela obstruují dolní nosní dutiny. Skóre je součtem za obě strany nosu. Nosní kongesce (NC) byla denně hodnocena samotnými pacienty po dobu 28 dnů ve škále od 0 (žádné příznaky), 1 (mírné), 2 (středně těžké) po 3 (těžké příznaky).^1,4,5

            Sekundární hodnocení studií zahrnulo CT skóre dle Lundové-Mackaye (LMK), celkové skóre symptomů (TSS), test čichu (UPSIT), hodnocení denní ztráty čich a sinonazální test SNOT-22.¹

            V obou studiích dupilumab statisticky signifikantně a klinicky významně redukoval bilaterální skóre nosních polypů. Ve 24. týdnu činil rozdíl v NPS skóre mezi skupinami v průměru 1,91 bodu (p<0,0001). Ve studii SINUS-24 zlepšení o více než 1 bod v NPS dosáhlo 65 % pacientů na dupilumabu oproti 17,3 % na placebu, zlepšení o dva body a více dosáhlo 46,2 % pacientů na dupilumabu a pouze 4,5 % na placebu (p<0,0001). Obdobné výsledky byly dosaženy i ve studii SINUS-52.¹

            Stejně tak bylo zaznamenáno signifikantní zlepšení skóre nosní kongesce (NC). Rozdíl mezi skupinami zde činil 0,88 bodu (p<0,0001).¹

            Dupilumab signifikantně zlepšil i další sledované parametry, tedy CT-LMK, TSS, UPSIT i SNOT-22 skóre (všechny p<0,0001 proti placebu).¹

            Dupilumab byl dobře tolerován, nejčastějšími nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, nazální polypy, bolest hlavy, astma, epistaxe a erytém v místě vpichu, všechny byly četnější u placeba než u dupilumabu.¹

Shrnuto, u pacientů s těžkou rinosinusitidou s nosními polypy vedlo přidání dupilumabu k léčbě nazálními kortikosteroidy k signifikantnímu a klinicky významnému zlepšení opacifikace dutin a symptomů nemoci, reprezentované bilaterálním skóre nosních polypů a nosní kongescí. Prokázáno bylo snížení CT skóre dle Lundové-Mackay, zlepšení čichu, snížení potřeby záchranné terapie nosními kortikosteroidy i chirurgické léčby nosních dutin (75,7% redukce) a zlepšení FEV₁ (u podskupiny pacientů s astmatem).¹

Literatura

1. Bachert, C. Dupilumab efficacy in patients with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyposis: Pooled results from the SINUS-24 and SINUS-52 phase 3 studies. Přednáška na Annual Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology, Lisabon, 1.–5. 6. 2019. EAACI Media Library (online: www.eaaci.org) [cit. 17. 3. 2020]

2. Dupixent 300 mg injekční roztok. Souhrn údajů o přípravku. (online: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/dupixent-epar-product-information_cs.pdf) [cit. 17. 3. 2020]

3. Dupixent, informace o základní úhradě (online: http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0222565&tab=prices) [cit. 17. 3. 2020]

4. A controlled clinical study of dupilumab in patients with bilateral nasal polyps (SINUS-24). NCT02912468. ClinicalTrials.gov (online: www.clinicaltrials.gov) [cit. 17. 3. 2020]

5. Controlled clinical study of dupilumab in patients with nasal polyps (SINUS-52). NCT02898454. ClinicalTrials.gov (online: www.clinicaltrials.gov) [cit. 17. 3. 2020]

6. Bachert, C., Han, J. K., Desrosiers, M. et al. Efficacy and safety of dupilumab in patients with severe chronic rhinosinusitis with nasal polyps (LIBERTY NP SINUS-24 and LIBERTY NP SINUS-5): results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group phase 3 trials. Lancet 394, 10209: 1638–1650, 2019.