Studie SYNAPSE

Chronická rinosinusitida s nazálními polypy (CRSwNP)

Chronická rinosinusitida (s polypy nebo bez nich) je definována jako přítomnost nejméně dvou příznaků, z nichž jeden by měl být nosní blokáda/obstrukce/kongesce nebo nosní výtok ± bolest/tlak v obličeji ± porucha čichu, a to po dobu nejméně 12 týdnů. Nosní polypóza je přítomnost endoskopicky patrných polypů ve středním průduchu či prominujících zpod nosní skořepiny.⁷

            Fenotyp chronické rinosinusitidy s nosními polypy je spojen nejčastěji s Th2 typem zánětlivé odpovědi organismu.^7,10 Často se u pacientů setkáváme s bronchiálním astmatem jako komorbiditou, tendencí k recidivám polypů i přes adekvátní chirurgickou a konzervativní léčbu, která spočívá zejména v dlouhodobém podávání nazálních steroidů často kombinovaných s pulzy perorálních kortikoidů. K dalším znakům tohoto typu zánětu patří i eozinofilie (tkáňová i krevní) a elevace sérových celkových IgE protilátek. Klíčovými cytokiny typu 2 zánětu jsou IL-4, IL-5 a IL-13.⁷

            Nově je pro léčbu chronické sinusitidy s nosními polypy indikována i biologická léčba monoklonálními protilátkami. V současné době jsou již pro léčbu CRSwNP registrovány tři monoklonální protilátky, u dalších probíhají klinické studie. Evropské guidelines pro léčbu chronické rinosinusitidy EPOS z roku 2020 (European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps) uvádějí mezi kritérii pro nasazení biologické léčby u pacientů s přítomností oboustranných nosních polypů, kteří jsou již po chirurgickém výkonu, splnění nejméně tří (u pacientů bez chirurgického zákroku čtyř) kritérií z následujících:^7,8

• průkaz zánětu typu 2,
• nutnost dvou pulzů perorálních steroidů za rok, ev. dlouhodobé používání, nebo jejich kontraindikace,
• signifikantní snížení kvality života (SNOT-22 ≥ 40 bodů),
• signifikantní ztráta čichu,
• astma jako komorbidita.

Mepolizumab (Nucala) je monoklonální protilátka, která je indikována k léčbě těžkého eozinofilního astmatu, eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou (EGPA), hypereozinofilního syndromu (HES) a také k terapii chronické rinosinusitidy s nosní polypózou (CRSwNP).⁶

Studie SYNAPSE

Studie SYNAPSE (NCT03085797) je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická a mezinárodní (93 pracovišť v 11 zemích) klinická studie.

            Studie sledovala 414 (resp. 407 v populaci ITT) dospělých pacientů s rekurentními závažnými bilaterálními nosními polypy. Všichni pacienti měli za sebou minimálně jeden chirurgický výkon vedoucí k odstranění nosních polypů, jejichž stav vyžadoval chirurgickou léčbu. Zařazeni byli pacienti, kteří měli endoskopické skóre nazálních polypů > 5 bodů (z 8 možných, 4 pro každou ze stran), skóre nazální obstrukce na VAS škále > 5, celkové skóre nosních polypů > 7 (z 10) navzdory užívané standardní terapii. 71 % pacientů mělo také astma.³

            Standardní terapie představovala mometason furoát v nosním spreji (léčba musela probíhat nejméně 8 týdnů před vstupem do studie), solné roztoky a v případě potřeby pulzy systémových kortikosteroidů nebo antibiotika. Po čtyřtýdenní run-in fázi byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k 52týdenní léčbě 100 mg mepolizumabu (s.c. jednou za 4 týdny) nebo placebem, v obou případech přidáno ke standardní terapii.

            Za společné primární sledované cíle byly stanoveny změna endoskopického skóre nosních polypů (za 52 týdnů), změna skóre nazální obstrukce na VAS škále během 49.–52. týdne. Mezi šesti sekundárními cíli byl i čas do operace nosu (v průběhu studie), potřeba p.o. kortikosteroidů nebo antibiotické léčby, změna v SNOT-22 skóre ad.

            Skóre nosních polypů bylo sestaveno dle následujícího hodnocení: 0 – žádné polypy, 1 – malé polypy omezené na střední průduch, 2 – polypy zasahující pod střední skořepu, 3 – velké polypy zasahující ke spodnímu okraji střední skořepy, 4 – velké polypy způsobující úplnou obstrukci (celkem 8 možných bodů za oba nosní průduchy).

            U pacientů léčených mepolizumabem se celkové endoskopické skóre nosních polypů významně zlepšilo v 52. týdnu oproti výchozí hodnotě ve srovnání s placebem. U pacientů na mepolizumabu bylo sníženo o 0,87, na placebu vzrostlo o 0,06 (p < 0,001). Rozdíl mediánů činil -0,73 (95% CI -1,11 až -0,34, p < 0,0001).

            Průměrná změna skóre nosní obstrukce během týdnů 49–52 činila u mepolizumabu -4,4 a na placebu -2,54 (p < 0,001).

            Sekundárním endpointem bylo rovněž hodnocení kvality života prostřednictvím dotazníku SNOT-22. Hodnocena byla změna hodnoty v 52. týdnu proti baseline. Ve větvi s mepolizumabem činil rozdíl mediánů 30 bodů a ve větvi s placebem 16 bodů, mezi rameny tak rozdíl činil 14 bodů. 50 % pacientů na mepolizumabu se zlepšilo v celkovém skóre nosních polypů alespoň o 1 bod, 71 % pacientů na mepolizumabu se zlepšilo přinejmenším o 1 bod ve skóre nosní obstrukce na VAS škále (obr. 3). Dále bylo zaznamenáno snížení potřeby systémových kortikosteroidů a antibiotik a také zlepšení skóre SNOT-22.

            SNOT-22 je 22položkový test určený k hodnocení kvality života nemocných s chronickou rinosinusitidou a pro hodnocení účinnosti (chirurgické) léčby. Zahrnuje 0–5bodové hodnocení 22 parametrů, mj. potřeby smrkat, kýchání, ztrátu čichu a chuti, tlak v uších (viz obr. 1).⁵

Analýze dat ze studie SYNAPSE z pohledu změn skóre SNOT-22 se věnovala post hoc analýza této studie. Průměrné vstupní skóre SNOT-22 bylo 63,7 (SD 17,64) pro skupinu s mepolizumabem a 64,4 (SD 19,04) u placeba.⁴

            Za klinicky významné zlepšení kvality života bylo považováno zlepšení SNOT-22 skóre alespoň o 28 bodů. To bylo dosaženo častěji u pacientů na mepolizumabu než na placebu. Na konci 52. týdne studie dosáhlo změny SNOT-22 skóre vyšší než 28 bodů 54 % pacientů ve skupině s mepolizumabem a 32 % pacientů ze skupiny s placebem (obr. 2).³

            Další aktuálně publikovaná analýza studie SYNAPSE hodnotila výsledky s ohledem na přítomnost komorbidit (především astmatu a aspirin senzitivního astmatu) a hladinu eozinofilů v krvi. Ze 407 pacientů zařazených ve studii mělo 289 astma a 108 aspirin senzitivní astma (aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD). 371 pacientů mělo počet eozinofilů v krvi vyšší než 150 buněk/μl a 278 vyšší než 300 buněk/μl. Mepolizumab redukoval velikost nosních polypů a snižoval nazální obstrukci napříč těmito skupinami, bez ohledu na přítomnost těchto komorbidit. Podíl pacientů, u kterých bylo dosaženo zlepšení endoskopického skóre nosních polypů alespoň o jeden bod, činil v případě přítomnosti astmatu 52,9 %, resp. 29,5 % (mepolizumab vs. placebo), v případě přítomnosti AERD 51,1 % vs. 20,6 %. Tyto výsledky (stejně jako rozlišení dle vstupní hladiny eozinofilů v krvi) ukazuje podrobněji obrázek 4.⁹

Nežádoucí účinky spojené s léčbou byly hlášeny u 15 % pacientů na mepolizumabu a 9 % na placebu, závažné nežádoucí příhody se vyskytly se stejnou četností v obou skupinách (6 %) a žádná z nich nebyla hodnocena jako související s léčbou.¹ Nejčastěji byla zaznamenána nazofaryngitida, bolest hlavy, epistaxe a sinusitida.

Studie SYNAPSE ukázala, že léčba mepolizumabem významně zmenšila velikost nosních polypů, snížila obstrukci nosu, vedla ke snížení potřeby p.o. kortikosteroidů i ke zlepšení kvality života u pacientů s těžkou, recidivující chronickou rinosinusitidou s nosními polypy.¹

Literatura

1. Han, J. K., Bachert, C., Fokkens, W. et al.; SYNAPSE study investigators. Mepolizumab for chronic rhinosinusitis with nasal polyps (SYNAPSE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med 9, 10: 1141–1153, 2021.

2. Effect of Mepolizumab in Severe Bilateral Nasal Polyps. NCT03085797. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03085797) [cit. 21. 12. 2021]

3. Lelegren, M. J., Sun, S. A., Han, J. K., Lam, K. K. Mepolizumab as anti-interleukin-5 therapy for chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. touchREVIEWS in Respiratory and Pulmonary Disease 6, 1, 2021 (epub). (online: https://www.touchrespiratory.com/rhinosinusitis/journal-articles/mepolizumab-as-anti-interleukin-5-therapy-for-chronic-rhinosinusitis-with-nasal-polyposis/) [cit. 21. 12. 2021]

4. Lee, S. E., Tabberer, M., Trigg, A. et al. Mepolizumab improves health-related quality of life for patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps: data from the SYNAPSE study. Poster 399. ACAAI Annual Meeting 2021. (online: https://d201nm4szfwn7c.cloudfront.net/5f95dbd7-245e-4e65-9f36-1a99e28e5bba/bdb1946a-a2d8-40be-b3ca-a4da0cd4f2a4/bdb1946a-a2d8-40be-b3ca-a4da0cd4f2a4_viewable_rendition__v.pdf) [cit. 21. 12. 2021]

5. Schalek, P. Česká verze dotazníku kvality života pro pacienty s chronickou rinosinusitidou SNOT-22 (sino-nasal outcome test). Otorinolaryngol Foniatr 59, 3: 149–152, 2010.

6. Nucala 100 mg injekční roztok. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 21. 12. 2021]

7. Schalek, P. Chronická rinosinusitida pohledem EPOS 2020. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 18, 4: 15–20, 2021.

8.  Fokkens, W. J., Lund, V. J., Hopkins, C. et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2020. Rhinology 58, Suppl. S29: 1–464, 2020.

9. Bachert, C., Sousa, A. R., Han, J. K. et al. Mepolizumab for chronic rhinosinusitis with nasal polyps: treatment efficacy by comorbidity and blood eosinophil count. J Allergy Clin Immunol, epub Jan 2022.

10. Fujieda, S., Imoto, Y., Kato, Y. et al. Eosinophilic chronic rhinosinusitis. Allergol Int 68, 4: 403–412, 2019.