Triple terapie CHOPN ve studii ETHOS

Roční míra exacerbací a úmrtí z jakýchkoliv příčin

U středně těžké nebo těžké CHOPN může posílení inhalační léčby z duální terapie k triple terapii (tj. LABA + LAMA + IKS) vést ke zlepšení plicních funkcí, snížení exacerbací a subjektivních příznaků pacienta. Novější studie prokazují u pacientů se symptomatickou CHOPN a četnými a/nebo závažnými exacerbacemi také snížení mortality těchto pacientů.¹

Dokladem je i studie ETHOS, která jako součást III. fáze klinického zkoušení zkoumala účinnost a bezpečnost fixní trojkombinace formoterol/glykopyrronium/budesonid, kterou známe pod názvem Trixeo Aerosphere.²

Studie ETHOS byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie, která zkoumala účinnost a bezpečnost triple terapie kombinací formoterol/glykopyrronium/budesonid u pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN.

Ve studii bylo randomizováno 8 588 pacientů, kteří měli v anamnéze minimálně jednu středně těžkou nebo těžkou exacerbaci CHOPN v posledních 12 měsících. Jednalo se o symptomatické pacienty s CAT skóre ≥ 10 při léčbě minimálně dvěma farmaky udržovací terapie. Průměrné skóre CAT (COPD Assessment Test, maximum činí 40 bodů, minimální klinicky významný rozdíl činí 2 body) na vstupu do studie činilo 19,6 bodu. Podíl pacientů se středně těžkou, těžkou a velmi těžkou CHOPN činil 29 %, resp. 61 %, resp. 11 %. Průměrná hodnota postbronchodilatační FEV₁ byla 43 % n.h. (25–65 % n.h.). Průměrná výchozí hodnota FEV₁ byla 1 021–1 066 ml. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku 40–80 let, průměrný věk byl 65 let. Jednalo se o kuřáky nebo exkuřáky s náloží 10 balíčkoroků. Vyloučeni byli pacienti s překryvem astma/CHOPN.^3,4

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 : 1 k užívání triple nebo duální terapie (pomocí Aerosphere) po dobu 52 týdnů:

• 2× denně 2 dávky: budesonid 160 µg / glykopyrronium 9 µg / formoterol 4,8 µg (320 BUD/GLY/FOR),
• 2× denně 2 dávky: budesonid 80 µg/ glykopyrronium 9 µg / formoterol 4,8 µg (160 BUD/GLY/FOR),
• 2× denně 2 dávky: glykopyrronium 9 µg / formoterol 4,8 µg (GLY/FOR),
• 2× denně 2 dávky: budesonid 160 µg / formoterol 4,8 µg (320 BUD/FOR).

Randomizace byla stratifikována dle četnosti exacerbací, postbronchodilatační FEV₁, hladiny eozinofilů a země původu.

Primárním sledovaným cílem (endpointem) studie byla roční míra středně těžkých a těžkých exacerbací CHOPN. Středně těžké exacerbace byly představovány nutností užití systémových kortikosteroidů či antibiotik po dobu nejméně tří dnů, jako těžké byly hodnoceny ty exacerbace, které si vyžádaly hospitalizaci nebo vedly k úmrtí pacienta. Výsledky pro primární cíl byly srovnány vždy mezi triple terapií (o různé síle) a oběma duálními terapiemi.^3,4

Ve studii byla sledována řada dalších sekundárních cílů, např. samostatně čas do první středně těžké nebo těžké exacerbace, změna průměrné denní dávky záchranné medikace (za 24 týdnů), procento pacientů, kteří se zlepšili v SGRQ o více než 4 body za 24 týdnů (St. George's Respiratory Questionnaire, škála 0–100, za minimální klinicky relevantní změnu se pokládají 4 body), čas do úmrtí z jakýchkoliv příčin ad.^3,4

Připraveny byly subanalýzy primárního cíle dle predefinovaných skupin – historie exacerbací, užívání IKS na počátku studie, hladina eozinofilů (do 150 a nad 150 buněk na mm³).^3,4

8 573 pacientů obdrželo studijní medikaci, do bezpečnostní analýzy bylo zařazeno 8 529 pacientů. Intention-to-treat populaci činilo 8 509 pacientů. 7 187 pacientů (83,8 %) dokončilo studii. Při vstupu do studie 80,5 % pacientů užívalo IKS.^2,4

Ve skupině pacientů užívajících triple terapii (320 BUD/GLY/FOR, resp. 160 BUD/GLY/FOR) bylo dosaženo roční míry středně těžkých a těžkých exacerbací 1,8 resp. 1,7 exacerbace/pacienta/rok, ve skupině užívající GLY/FOR činila tato míra 1,42 a ve skupině BUD/FOR pak 1,24. Roční míra exacerbací tak byla statisticky signifikantně snížena o 24 % při srovnání 320 BUD/GLY/FOR vůči GLY/FOR a o 13 % vůči BUD/FOR. Podobně bylo prokázáno statisticky signifikantní snížení roční míry exacerbací i pro nižší dávku triple terapie oproti oběma duálním terapiím (o 25 % vůči GLY/FOR a o 14 % vůči BUD/FOR). Mezi oběma dávkami triple terapie navzájem nebyl zjištěn rozdíl v roční míře exacerbací. Triple terapie byla superiorní z hlediska exacerbací nad duální terapií bez ohledu na vstupní hladinu eozinofilů, anamnézu exacerbací nebo předchozí užívání/neužívání inhalační kortikosteroidů.^2,4

Ve skupině s vyšší dávkou budesonidu bylo zjištěno o 46 % nižší riziko úmrtí ze všech příčin ve srovnání s terapií glykopyrronium/formoterol a o 22 % nižší ve srovnání s terapií budesonid/formoterol.^4,5

Triple terapie zlepšila plicní funkce vyjádřené FEV₁ ve srovnání s každou z obou duálních terapií (formoterol/glykopyrronium nebo formoterol/budesonid). Změna FEV₁ během 24 týdnů činila pro triple terapii +129 ml (±6,5), FOR/GLY +86 ml (±6,6), FOR/BUD +53 ml (±6,5). Rozdíl triple terapie vs. FOR/GLY činil 43 ml (p < 0,0001) a rozdíl triple terapie vs. FOR/BUD pak 76 ml (p < 0,0001).

Průměrné výchozí skóre dušnosti bylo 5,8–5,9. Triple terapie zlepšila dušnost (dle fokálního Transition Dypnoea Index, TDI) ve srovnání s FOR/GLY o 0,4 bodu (95% CI 0,24–0,55, p < 0,001) a ve srovnání s FOR/BUD o 0,31 bodu (95% CI 0,15–0,46, p < 0,0001) během 24 týdnů a zlepšení přetrvávalo po celou dobu 52 týdnů studie.

Triple terapie významně zlepšila kvalitu života spojenou se zdravím, měřenou pomocí změny skóre ve St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) za dobu 24 týdnů ve srovnání s FOR/GLY (průměrně o 1,62 bodu, p < 0,001) i ve srovnání s FOR/BUD (průměrně o 1,38 bodu, p < 0,0001).

Triple terapie pomocí fixní kombinace budesonid/formoterol/glykopyrronium (Trixeo Aerosphere) prokázala u symptomatických pacientů se středně těžkou a těžkou CHOPN a anamnézou exacerbací signifikantně snížit riziko středně těžkých a těžkých exacerbací CHOPN, zlepšit jejich plicní funkce, zvýšit kvalitu života a neposlední řadě také významně snížit riziko úmrtí ze všech příčin. Výsledky studie ETHOS proto byly jedním ze zdrojů pro aktuální podobu guidelines terapie CHOPN (GOLD).

Literatura

1. GINA. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2022 report. (online: www.goldcopd.org) [cit. 20. 6. 2022]

2. Trixeo Aerosphere suspenze k inhalaci v tlakovém obalu. Souhrn údajů o přípravku. (online: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/trixeo-aerosphere-epar-product-information_cs.pdf) [cit. 20. 6. 2022]

3. Rabe, F. K., Martinez, F. J., Ferguson, G. T. et al. A phase III study of triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate metered dose inhaler 320/18/9,6 μg and 160/18/9.6 μg using co-suspension delivery technology in moderate-to-very severe COPD: The ETHOS study protocol. Respir Med 158: 59−66, 2019.

4. Rabe, F. K., Martinez, F. J., Ferguson, G. T. et al.; ETHOS Investigators. Triple inhaled therapy at two glucocorticoid doses in moderate-to-very-severe COPD. N Engl J Med 383, 1: 35−48, 2020.

5. Martinez, F. J., Rabe, K. F., Ferguson, G. T. et al.; ETHOS Investigators. Reduced all-cause mortality in the ETHOS trial of budesonide/glycopyrrolate/formoterol for COPD: a randomized, double-blind, multi-center parallel-group study. Am J Respir Crit Care Med 203, 5: 553–564, 2021.

6. Heo, Y. A. Budesonide/glycopyrronium/formoterol: a review in COPD. Drugs 81, 12: 1411–1422, 2021.