Trojkombinační léčba budesonid/glykopyrronium/formoterol v léčbě středně těžké a těžké CHOPN

KRONOS byla dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III klinického zkoušení. Zahrnula 1 902 pacientů z 215 center v Kanadě, Číně, Japonsku a USA.

Jednalo se o pacienty s diagnózou středně těžké a těžké CHOPN se symptomy navzdory farmakoterapii dvěma nebo více inhalačními léky v předchozích šesti týdnech. Pacienti byli ve věku 40–80 let, kuřáci nebo bývalí kuřáci s naloží nejméně 10 balíčkoroků.

V rámci studie byli pacienti randomizováni v poměru 2 : 2 : 1 : 1 do čtyř terapeutických skupin, s podáváním 2× denně:

1. (B/G/F) budesonid/glykopyrronium/formoterol MDI 320/14,4/9,6 µg (640 pacientů)

2. (G/F) glykopyrronium/formoterol MDI 14,4/9,6 µg (627 pacientů)

3. (B/F) budesonid/formoterol MDI 320/9,6 µg (316 pacientů)

4. (B/F DPI) budesonid/formoterol DPI 400/12 µg (319 pacientů, poslední z přípravků v otevřeném režimu)

Primárním sledovaným endpointem studie byl rozdíl plochy pod křivkou FEV₁ za čtyři hodiny (AUC_0–4 FEV₁) ve 24. týdnu studie mezi těmito rameny: B/G/F vs. B/F a také B/G/F vs. B/F DPI (tedy trojkombinace vůči oběma duálním terapiím obsahujícím kortikosteroid). Dále byla primárním endpointem změna ranní prebronchodilatační FEV₁ ve 24. týdnu studie mezi B/G/F a G/F a dále předpoklad noninferiority v tomto parametru mezi B/F a B/F DPI (hranice 50 ml).^4,5

V průběhu 24 týdnů studie se plocha pod křivkou AUC_0–4 FEV₁ zlepšila v případě trojkombinace B/G/F oproti dvojkombinaci B/F o 104 ml (95% CI 77–131, p < 0,0001) a vůči dvojkombinaci B/F DPI o 91 ml (95% CI 64–117, p < 0,0001). Na konci studie, ve 24. týdnu, činil rozdíl AUC_0–4 FEV₁ mezi B/G/F vs. B/F 116 ml (p < 0,0001).

Trojkombinace B/G/F také v průběhu 24 týdnů studie signifikantně zlepšila prebronchodilatační FEV₁ oproti dvojkombinaci G/F o 22 ml (95% CI 4–39, p = 0,0139). Na konci studie, ve 24. týdnu, činil rozdíl v prebronchodilatační FEV₁ mezi G/F/F a B/F 13 ml, ale nedosáhl statistické signifikance (té dosáhl až v analýzách, ve kterých byla zohledněna absence dat u některých pacientů, což naznačuje vliv vysoké míry vyřazení pacientů s kombinací B/F).^3,4,5 Detailní výsledky přehledně ukazuje tab. 1 a obr. 1.^3,4,5

Post-hoc analýzy studie prokázaly snížení roční míry středně závažných a závažných exacerbací. Čas do první středně závažné nebo závažné exacerbace byl v případě terapie B/G/F odložen vůči ostatním užitým kombinacím, např. vůči kombinaci G/F činil HR 0,959 (p < 0,0001) a vůči kombinaci B/F pak HR 0,747 (p = 0,0635).^3,4,5

Z 1 896 pacientů (populace intent-to-treat) 74 % (1 411) nemělo žádné exacerbace.⁶ Post-hoc analýzy studie prokázaly snížení roční míry středně závažných a závažných exacerbací. Čas do první středně závažné nebo závažné exacerbace byl v případě terapie B/G/F prodloužen vůči ostatním užitým kombinacím, např. vůči kombinaci G/F o 52 % (RR 0,48 %, 95% CI 0,36–0,64, p < 0,0001) a vůči kombinaci B/F pak o 18 % (RR 0,82, 95% CI 0,58–1,17, p = 0,2792).^3,4,5 V post-hoc analýze 24týdenní studie KRONOS u pacientů bez nedávné exacerbace v anamnéze prokázala kombinace B/G/F 48% snížení míry středně těžkých nebo těžkých exacerbací oproti G/F MDI (RR 0,52, 95% CI 0,37–0,72, p = 0,0001).⁸

Ve studii KRONOS bylo v případě užití kombinace budesonid/glykopyrronium/formoterol u pacientů se středně těžkou a těžkou CHOPN prokázáno ve srovnání se sledovanou duální terapií zlepšení plicních funkcí (reprezentované AUC_0–4 FEV₁ a změnou prebronchodilatační FEV₁) a snížení roční míry exacerbací. Autoři studie na základě výsledků hodnotí tuto fixní trojkombinaci u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN jako efektivní a dobře tolerovanou terapii, která by mohla být pro pacienty vhodnější léčbou než duální terapie bez ohledu na anamnézu exacerbací.

Literatura

1. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2022 report. (online: www.goldcopd.org) [cit. 20. 6. 2022]

2. Trixeo Aerosphere suspenze k inhalaci v tlakovém obalu. Souhrn údajů o přípravku. (online: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/trixeo-aerosphere-epar-product-information_cs.pdf) [cit. 20. 6. 2022]

3. Heo, Y. A. Budesonide/glycopyrronium/formoterol: a review in COPD. Drugs 81, 12: 1411–1422, 2021.

4. A randomised, double-blind, parallel-group, 24-week, chronic-dosing, multi-center study to assess the efficacy and safety of PT010, PT003, and PT009 compared with Symbicort Turbuhaler (KRONOS). NCT02497001. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02497001?term=NCT02497001&draw=2&rank=1) [cit. 27. 10. 2022]

5. Ferguson, G. T., Rabe, K. F., Martinez, F. J. et al. Triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate with co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, multicentre, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Respir Med 6, 10: 747–758, 2018.

6. Muro, S., Sugiura, H., Darken, P., Dorinsky, P. Efficacy of budesonide/glycopyrronium/formoterol metered dose inhaler in patients with COPD: post-hoc analysis from the KRONOS study excluding patients with airway reversibility and high eosinophil counts. Respir Res 22, 1: 187, 2021.

7. Huang, Y., Assam, P. N., Feng, C. et al. Ethnic pharmacokinetic comparison of budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate metered dose inhaler (BGF MDI) between Asian and Western healthy subjects. Pulm Pharmacol Ther 64: 101976, 2020.

8. Martinez, F. J., Ferguson, G. T., Bourne, E. et al. Budesonide/Glycopyrrolate/Formoterol fumarate metered dose inhaler improves exacerbation outcomes in patients with COPD without a recent exacerbation history: a subroup analysis of KRONOS. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 16: 179–189, 2021.

9. Wang, C., Yang, T., Kang, J. et al. Efficacy and safety of budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate metered dose inhaler in Chinese patients with COPD: a subgroup analysis of KRONOS. Adv Ther 37, 4: 1591–1607, 2020.