Aktuality

Reálná klinická praxe ve shodě s výsledky randomizovaných klinických studií

Subkutánní (SCIT) i sublinguální (SLIT) alergenová imunoterapie patří k léčebným metodám s prokázanou účinností u pacientů s alergickou rinitidou (AR) a/nebo asthma bronchiale alergického fenotypu. Pro terapii pomocí alergenové imunoterapie je k dispozici řada národních i mezinárodních guidelines, mezi aktuální a respektovaná patří i mezinárodní doporučení ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma), jejíž předchozí verze (ARIA 2019) byla adaptována i v českém národním prostředí.⁷

            Alergenovou imunoterapii předepisuje a provádí v České republice odborník specializace oboru alergologie a klinická imunologie. Indikace této terapie musí být přísně individuální, založená na důkladném vyšetření pacienta a posouzení jeho vhodnosti k této terapii. Nezbytností je dobrá spolupráce nemocného s lékařem. Doporučení ARIA^7,16 udávají několik hlavních podmínek k indikaci této terapie:

• Přesné stanovení diagnózy a anamnéza alergických potíží. Kauzalita alergenu by měla být prokázána kožními testy nebo vyšetřením sIgE, ev. komponentovou diagnostikou. Může být vhodné doplnění také provokačního testu příslušným alergenem.
• Potvrzení indikace dle diagnózy: alergická rinitida, konjunktivitida a/nebo alergické astma.
• Symptomy onemocnění jsou způsobeny dominantně expozicí relevantního alergenu.
• Pacient je nedostatečně kontrolován (příznaky) navzdory farmakoterapii a dobré adherenci k léčbě. K tomuto kritériu jsou nově (ARIA-EAACI 2021) definovány další případy a výjimky, kdy není potřeba naplnit toto kritérium. Jedná se především o nepřijatelné nežádoucí účinky symptomatické léčby, středně těžkou alergickou rinitidu s těžkým astmatem v pylové sezóně a tzv. „thunderstorm“ astma.
• Pro výběr pacientů je přínosné využít mobilní technologie.
• Terapeutický alergen by měl mít účinnost a bezpečnost prokázánu kvalitními studiemi.
• Potřebný je konsensus ošetřujícího lékaře a pacienta, souhlas pacienta s AIT a jeho edukace.

Nejnovější ARIA-EAACI doporučení (2021) kladou důraz na stratifikaci pacienta a výběr vhodných kandidátů pro AIT. S tímto cílem přinášejí nové algoritmy intenzifikace farmakologické léčby a nasazení AIT u dospělých a dospívajících pacientů (step-up a step-down strategy) podle úrovně kontroly rinitidy (s využitím hodnocení pomocí VAS škály pacienty), které mají ošetřujícím lékařům zjednodušit rozhodnutí o nasazování AIT a odeslání pacienta ke specialistovi (viz schéma 1). Samostatné schéma má v tomto doporučení také algoritmus terapie pacienta s alergickým astmatem.¹⁶

            U dětských pacientů tato doporučení zdůrazňují, že AIT je účinná léčba s dlouhodobým benefitem i po ukončení terapie – může oddálit vznik astmatu nebo zabránit jeho nástupu. AIT může být iniciována u dětí se středně těžkou až těžkou alergickou rinitidou, která není kontrolována medikamentózní léčbou dle aktuálních doporučení.¹⁶

Sublinguální AIT GRAZAX

Mezi přípravky alergenové terapie podávané sublinguálně a dostupné v České republice patří přípravek GRAZAX 75 000 SQ-T perorální lyofilizát. Jde o standardizovaný alergenový extrakt z travního pylu bojínku lučního (Phleum pratense). Indikován je pro onemocnění modifikující léčbu rinitidy a konjunktivitidy vyvolané travním pylem u dospělých pacientů a dětí (starších 5 let) s klinicky významnými příznaky a diagnostikované pozitivním kožním prick testem a/nebo specifickým IgE testem na travní pyl.8

            Doporučuje se započít léčbu nejméně čtyři měsíce před očekávaným začátkem sezóny travního pylu a pokračovat v ní v průběhu celé sezóny. Pro dlouhodobou účinnost a účinek modifikující onemocnění se doporučuje pokračovat v denní léčbě po dobu tří po sobě jdoucích let. Podává se denně, sublinguálně. První dávka by měla být užita pod dohledem lékaře.8

Klinické studie fáze III klinického zkoušení

Klinická studie GT-08, jež reprezentovala sledování účinnosti a bezpečnosti ve fázi III klinického zkoušení u dospělých pacientů s alergickou rinokonjunktivitidou vyvolanou travním pylem, byla publikována již v roce 2006.

            Jednalo se o mezinárodní a multicentrickou (51 center v 8 zemích), dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou klinickou studii v trvání tří let s následným dvouletým follow-up.

            Ve studii bylo zařazeno 634 dospělých pacientů s anamnézou rinokonjunktivitidy vyvolané travním pylem s trváním nejméně dva roky a potvrzenou IgE senzitivitou pomocí prick testu nebo sIgE. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání placeba nebo sublinguálních tablet GRAZAX. Léčba byla zahájena nejméně 16 týdnů před očekávaným začátkem pylové sezóny a bylo v ní pokračováno po celý rok.¹⁰

            Účinnost byla hodnocena na základě průměrného denního skóre příznaků rinokonjunktivitidy a skóre medikace během jedné sezóny travního pylu. Příznaky rinokonjunktivitidy byly hodnoceny denně na stupnici od 0 do 3 bodů (0 žádné příznaky, 1 mírné, 2 středně těžké, 3 závažné příznaky) a hodnocena byla rýma, ucpaný nos, kýchání, svědění nosu, zčervenání/svědění očí a slzení. Pacienti měli volný přístup k úlevové/záchranné medikaci pro léčbu těchto příznaků (desloratadin, budesonid v nosním spreji, prednison p.o.). Užití desloratadinu v dávce 5 mg bylo přiřazeno 6 bodů, dávka budesonidu (maximálně 2 vstřiky 2× denně) 1 bodem za vstřik a 5 mg prednisonu 1,6 body. Konečné skóre bylo vypočteno jako průměr denních skóre za celou pylovou sezónu prvního roku podávání. Také byl vyhodnocen počet bezpříznakových dnů (skóre příznaků 2 nebo méně a žádná medikace) a symptomy vyhodnoceny pomocí klasické vizuální analogové škály s rozsahem 0–100.¹⁰

            SIT přípravkem GRAZAX ukázala ve srovnání s placebem 30% redukci skóre symptomů rinokonjunktivitdy (p < 0,0001) a 38% redukci skóre medikace (p < 0,0001). Aktivně léčení pacienti měli v sezóně v průměru 53 % bezpříznakových dní, pacienti ve skupině s placebem 44 % (p < 0,001). Stejně tak byl statisticky signifikantní rozdíl ve prospěch pacientů užívajících SLIT při hodnocení pomocí VAS skóre příznaků (o 31 %, p < 0,0001).

            Nežádoucí účinky zahrnovaly především mírné svědění a otok v ústech, byly dobře tolerovány a k vysazení léčby vedly u méně než 4 % účastníků. Nevyskytly se žádné závažné vedlejší účinky ani závažné systémové účinky léčby.¹⁰

Obr. 1: Skóre příznaků a medikace rinokonjunktivitidy ve studii GT-08¹⁰

Multicentrická (26 center v Německu), randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie (GT-12), která v rámci fáze III klinického zkoušení hodnotila bezpečnost a efektivitu SIT GRAZAX v ovlivnění příznaků alergické rinokonjunktivitidy u dětí, byla publikována v roce 2009.

            Studie zahrnula celkem 238 dětí ve věku 5–16 let s rinokonjunktivitidou vyvolanou alergií na pyl trav, a to u dětí s astmatem i bez astmatu.^11,12

            Dětští pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání přípravku GRAZAX nebo placeba a léčba byla zahájena 8–23 týdnů před začátkem pylové sezóny trav. I v této studii bylo primárním sledovaným cílem studie skóre příznaků rinokonjunktivitidy a skóre medikace.

            Skórovací stupnice příznaků byla stejná (0–3) jako ve studii GT-06, hodnoceno bylo celkem 10 symptomů (4 nazální a 2 oční příznaky rinokonjunktivitdy a 4 příznaky astmatu – kašel, dyspnoe, sípot, námahou indukované astma). Pro ovlivnění příznaků alergie měli pacienti k dispozici loratadin tbl, levokabastin oční kapky, budesonid nosní sprej, salbutamol sprej, flutikason inhaler, prednison tbl. I v této studii bylo skóre počítáno jako průměr denních skóre za celou pylovou sezónu.^11,12

            Skóre příznaků rinokonjunktivitidy bylo ve skupině s aktivní léčbou za celou pylovou sezónu redukováno o 24 % oproti placebu, pokud bychom vypočítali rozdíl pro vrchol pylové sezóny, činil byl 28 %, redukovány byly jak nosní, tak oční symptomy rinokonjunktivitidy.

            Relativní rozdíl ve skóre užité medikace činil 34 % (za celou sezónu), resp. 65 % (pro vrchol sezóny) ve prospěch aktivně léčené skupiny oproti placebu.^11,12

            Osoby, které dosáhly v průběhu pylové sezóny více než 50 % dnů bez příznaků (žádné užití medikace a skóre příznaků do 2), byly hodnoceny jako subjekty s vynikající kontrolou rinokonjunktivitidy, ve skupině užívající GRAZAX jich bylo 56 % a ve skupině na placebu 40 %.^11,12

            Medián skóre příznaků astmatu byl v aktivně léčené skupině snížen oproti placebu o 64 % (o 81 % pro vrchol sezóny). Rozdíly v hodnocení symptomů rinokonjunktivitidy i astmatu byly statisticky signifikantní.^11,12

            Imunologická odpověď byla u dětí podobná jako u dospělých. Nejčastějším nežádoucím účinkem bylo svědění úst (rozdíl 32 % vs. 2 %),. Nebyl zaznamenán žádný závažný nežádoucí účinek spojený s léčbou.¹²

Studie GT-21 sledovala u 812 dětských pacientů ve věku 5–12 let s anamnézou alergické rinokonjunktivitidy, ale bez přítomnosti astmatu, vývoj příznaků alergické rinokonjunktivitidy i astmatu a také rozvoj diagnózy astmatu. Přestože byl prokázán jenom numerický rozdíl v době do výskytu astmatu podle předem daných klinických kritérií založených na poškození plicních funkcí, bylo v aktivně léčené skupině (GRAZAX) této studie dosaženo nejen signifikantní snížení příznaků rinokonjunktivitidy (o 22–30 %, p < 0,005) a skóre medikace rinokonjunktivitidy (v 5. roce o 27 % proti placebu, p < 0,001) v dlouhodobém horizontu, ale také významné snížení příznaků astmatu a užívání léků na astma. V 5. roce studie byl rozdíl v podílu dětí, které měly vyjádřeny symptomy astmatu nebo užívali antiastmatickou medikaci signifikantně nižší ve skupině léčené SIT GRAZAX než ve skupině s placebem (OR 0,66, p = 0,036).^13,14

GRAZAX – účinnost a adherence k léčbě v reálné klinické praxi

Výsledky zjištěné v randomizovaných klinických studiích na selektované populaci pacientů je třeba dokladovat také v reálné praxi. Adherence pacientů k léčbě pomocí SIT je zásadní pro terapeutickou úspěšnost této léčby. Sledovat adherenci k léčbě, kvalitu života, bezpečnost a snášenlivost terapie přípravkem GRAZAX u dospělých a dětí starších pěti let ve třech po sobě následujících letech užívání si vzala za cíl neintervenční, prospektivní, observační a otevřená studie z reálné klinické praxe.

            Ve studii bylo zařazeno celkem 399 pacientů (236 dospělých a 163 dětí). Na počátku studie měli všichni pacienti středně závažné až závažné oční a nosní symptomy alergické rinokonjunktivitidy, 31 % mělo astma (v pylové sezóně trav). 55 % všech pacientů dokončilo celou tříletou studii, v případě dětských pacientů se jednalo o 69 %.¹

            Většina pacientů v intention to treat populaci (tedy ze všech zařazených) užívala medikaci 6–7krát týdně. 94,9 % pacientů v prvním měsíci, 81,3 % po třetí pylové sezóně. V pediatrické části populace byla adherence ještě vyšší, 97,1 % po prvním měsíci, 92,1 % po první sezóně, 92 % po druhé sezóně a 83,1 % po třech letech léčby. V případě hodnocení per protocol populace (tedy osob, které dokončily celé tři roky léčby) byla adherence k léčbě 98,2 % po prvním měsíci a 88,9 % po třech letech. I v reálné klinické praxi tak byla dosažena vysoká míra adherence užívání této SLIT.¹

            I v reálné klinické praxi, dokumentované v této studii, byla potvrzena vysoká míra ovlivnění příznaků alergické rinokonjunktivitidy, stejně jako byla pozorována redukce symptomů astmatu a alergických projevů na kůži (viz obr. 3). Doloženo bylo také zlepšení kvality života u dětí i dospělých.¹

Literatura

1. Kiotseridis, H., Arvidsson, P., Backer, V. et al. Adherence and quality of life in adults and children during 3-years of SLIT treatment with Grazax – a real life study. NPJ Prim Care Respir Med 28, 4: 2–8, 2018.

2. Efficacy and safety of grass sublingual tablet in adults (P05238 AM3). NCT00562159. ClinicalTrials.gov (online: www.clinicaltrials.gov) [cit. 28. 1. 2022]

3. Nelson, H. S., Nolte, H., Creticos, P. et al. Efficacy and safety of timothy grass allergy immunotherapy tablet treatment in North American adults. J Allergy Clin Immunol 127, 1: 72–80, 2011.

4. Hébert, J., Blaiss, M., Waserman, S. et al. The efficacy and safety of the Timothy grass allergy sublingual immunotherapy tablet in Canadian adults and children. Allergy Asthma Clin Immunol 10, 1: 53, 2014.

5. Efficacy and safety of grass sublingual tablet in children and adolescents (P05239 AM3). NCT00550550. ClinicalTrials.gov (online: www.clinicaltrials.gov) [cit. 28. 1. 2022]

6. Blaiss, M., Maloney, J., Nolte, H. et al. Efficacy and safety of timothy grass allergy immunotherapy tablets in North American children and adolescents. J Allergy Clin Immunol 127, 1: 64–71, 2011.

7. Bousquet, J., Schünemann, H. J., Togias, A. et al.; ARIA study group. Next-generation Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) guideline for allergic rhinitis based on Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) and real-world evidence. J Allergy Clin Immunol 9: 44, 2019.

8. GRAZAX 75 000 SQ-T perorální lyofilizát. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.sukl.cz) [cit. 28. 1. 2022]

9. A Trial of the ALK Grass tablet in subjects with hayfever. NCT00227279. ClinicalTrials.gov (online: www.clinicaltrials.gov) [cit. 28. 1. 2022]

10. Dahl, R., Kapp, A., Colombo, G. et al. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with grass allergen tablets for seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 118, 2: 434–440, 2006.

11. Efficacy and safety of Grazax in children. NCT00408616. ClinicalTrials.gov (online: www.clinicaltrials.gov) [cit. 28. 1. 2022]

12. Bufe, A., Eberle, P., Frenke-Beckmann, E. et al. Safety and efficacy in children of an SQ-standardized grass allergen tablet for sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 123, 1: 167–173, 2009.

13. Grazax asthma prevention (GAP). NCT01061203. ClinicalTrials.gov (online: www.clinicaltrials.gov) [cit. 28. 1. 2022]

14. Valovirta, E., Petersen, T. H., Piotrowska, T. et al; GAP Investigators. Results from the 5-year SQ grass sublingual immunotherapy tablet asthma prevention (GAP) trial in children with grass pollen allergy. J Allergy Clin Immunol 141, 2: 529–538, 2018.

15. Wessel, F., Chartier, A., Meunier, J.-P., Magnan, A. Safety and tolerability of an SQ-standardized GRAss ALlergy immunotherapy tablet (GRAZAX) in real-life setting for three consecutive seasons – the GRAAL trial. Clin Drug Invest 32, 7: 451–463, 2012.

16. Bousquet, J., Pfaar, O., Agache, I. et al. ARIA-EAACI care pathways for allergen immunotherapy in respiratory allergy. Clin Transl Allergy 11, 4: e12014, 2021.