Přípravek Dupixent (dupilumab) je indikován mj. k léčbě asthma bronchiale u dospělých, dospívajících (12+) a dětí od 6 let. V případě dětí ve věku 6–11 let je určen jako přídatná udržovací léčba u těžkého astmatu se zánětem typu 2 charakterizovaným zvýšenou hladinou eozinofilů v krvi a/nebo zvýšením množství vydechovaného oxidu dusnatého (FENO), pokud jejich astma není dostatečně kontrolováno inhalačními kortikosteroidy ve středních až vysokých dávkách a zároveň dalším přípravkem k udržovací léčbě astmatu.1
V krátkém seriálu2,3, ve kterém mapujeme výsledky a závěry významnějších klinických studií s dupilumabem v terapii asthma bronchiale, pokračujeme přiblížením studie VOYAGE.4,5
Endotyp astmatu T2 (resp. T2-high) se vyznačuje přítomností zánětu typu 2. Jde o typ zánětlivé reakce, kterou jsme si evolučně vyvinuli za účelem obrany před mnohobuněčnými parazity. Nicméně krom této původní funkce je typ 2 zánětu spojen s rozvojem některých alergických i nealergických onemocnění, např. s některými formami atopických dermatitid, chronickou rinosinusitidou s nosní polypózou a asthma bronchiale. Endotyp T2 astmatu je charakterizován eozinofilií v periferní krvi obvykle nad 150 buněk/μl, zvýšeným počtem eozinofilů také ve tkáních, zvýšením hladiny celkového sérového IgE, FENO nad 20 ppb, citlivostí na kortikosteroidy a přítomností některých komorbidit typických pro zánět typu 2. U dětí tento endotyp astmatu převládá.4,6
Studie VOYAGER sledovala dětské pacienty ve věku 6–11 let se středně těžkým až těžkým bronchiálním astmatem. Jednalo se o mezinárodní, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii III. fáze klinického zkoušení, která hodnotila efektivitu a bezpečnost užití dupilumabu u této skupiny pacientů.
Do studie bylo zařazeno 408 pacientů. Nejméně tři měsíce před vstupem do studie museli být léčeni alespoň středním dávkou inhalačních kortikosteroidů (IKS) + dalším antiastmatikem a dávka musela být stabilní nejméně měsíc. Jednalo se o děti, které prodělaly nejméně jednu těžkou exacerbaci astmatu během posledního roku a měly FEV1 menší než 95 % n.h. Podíl pacientů s hodnotou eozinofilů do 150 buněk/μl nesměl činit více než 20 % účastníků studie. Pro vyhodnocení efektivity byla rozlišena populace pacientů s typem 2 zánětu (eozinofily v krvi nad 150 buněk/μl a FENO nad 20 ppb) a skupina s eozinofily nad 300 buněk/μl.
Pacienti byli randomizováni k léčbě dupilumabem každé dva týdny (QW) nebo placebem přidané k stávající terapii astmatu. Dávka byla stanovena na základě hmotnosti, u dětí do 30 kg byla užita dávka 100 mg dupilumabu QW, u dětí nad 30 kg tělesné hmotnosti pak 200 mg dupilumabu QW. 273 dětí bylo léčeno dupilumabem, 135 dostávalo placebo. Bližší charakteristiku pacientů ukazuje tabulka 1.
Tab. 1: Demografické údaje pacientů při vstupu do studie VOYAGE4
Primárním cílem studie bylo vyhodnocení roční míry těžkých exacerbací astmatu během 52 týdnů studie. Těžká exacerbace byla definována jako ztráta kontroly nad astmatem vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy (SKS) nejméně po dobu tří dnů, hospitalizaci nebo návštěvu pohotovosti vedoucí k užití SKS. Mezi sekundárními endpointy byla zařazena změna prebronchodilatační FEV1 po 12 týdnech studie, změna v ACQ-7 po 24 týdnech studie (0–6 bodů stupnice, za klinicky relevantní byla pokládána změna o 0,5 bodu) a změna FENO po 12 týdnech studie.
V hodnocené části studijní populace s typem 2 zánětu byla dosažena adjustovaná roční míra těžkých exacerbací astmatu 0,31 (95% CI 0,22–0,42) ve skupině léčené dupilumabem a 0,75 (95% CI 0,54–1,03) ve skupině na placebu. Bylo tak dosaženo relativní redukce rizika exacerbací o 59,3 % (p < 0,001).
V případě pacientů s hladinou eozinofilů nad 300 buněk/μl byla roční míra exacerbací při léčbě dupilumabem 0,24 (95% CI 0,16–0,35) a na placebu 0,67 (95% CI 0,47–0,95). U této skupiny bylo dosaženo relativní redukce rizika těžkých exacerbací o 64,7 % (p < 0,001).
Podíl pacientů, kteří během 52 týdnů studie neměli žádnou exacerbaci, dosáhl ve skupině s dupilumabem 77,1 % a na placebu 59,6 % (hodnoceno pro pacienty s typem 2 zánětu).
Obr. 1: Roční míra exacerbací ve studii VOYAGE – relativní riziko dupilumab vs. placebo4
Změna predikované prebronchodilatační FEV1 se také statisticky významně lišila mezi oběma terapeutickými rameny studie. U pacientů s typem 2 zánětu činil za 12 týdnů studie rozdíl 10,5 ± 1,01 % (least-quares mean) při léčbě dupilumabem a 5,3 ± 1,4 % na placebu (p < 0,001).
Obr. 2: Změna ppFEV1 ve studii VOYAGE (u pacientů s typem 2 zánětu)4
Průměrná hodnota skóre ACQ-7 testu klesla za 24 týdnů studie u pacientů léčených dupilumabem o 1,33 ± 0,05 bodu a o 1,0 ± 0,007 u pacientů na placebu (při hodnocení populace s typem 2 zánětu). Při samostatném hodnocení ve skupině s hladinou eozinofilů nad 300 buněk/μl se jednalo o pokles o 1,34 ± 0,06 bodu vs. 0,88 ± 0,009 bodu (dupilumab vs. placebo) (p < 0,001).
Obr. 3: Změna ve skóre ACQ-7 testu ve studii VOYAGE – relativní rozdíl dupilumab vs. placebo4
Frekvence nežádoucích účinků byla v obou ramenech studie podobná (83 % dupilumab, 79,9 % placebo). Nejčastěji se jednalo o virové infekce horních cest dýchacích. Eozinofilie byla zaznamenána u 5,9 % resp. 0,7 % pacientů (dupilumab resp. placebo), většina epizod byla jen dočasným laboratorním nálezem bez klinických symptomů.
Studie VOYAGE prokázala u dětí ve věku 6–11 let se středně těžkým a těžkým astmatem (a typem 2 zánětu) pod nedostatečnou kontrolou, že přidání dupilumabu do terapie vedlo ke klinicky významnému snížení rizika závažných exacerbací astmatu (a tím i nižší nutnosti užití systémových kortikosteroidů), zlepšení plicních funkcí (FEV1) a kontroly astmatu. Nástup účinku dupilumabu na plicní funkce byl pozorován rychle a přetrval po celou sledovanou 52týdenní léčbu, a to při dobrém bezpečnostním profilu terapie.
1. Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněném peru. Dupixent 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [ 30. 6. 2022]
2. Dupilumab v léčbě asthma bronchiale. Výsledky a závěry studií DRI12544 a LIBERTY ASTHMA QUEST. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 18, 1: 27–31, 2021.
3. Dupilumab v léčbě asthma bronchiale. Další novinky z klinických studií. Kazuistiky v alergologii, pneumologii a ORL 19, 3, 2022.
4. Bacharier, L. B., Maspero, J. F., Katelaris, C. H. et al., Liverty Asthma VOYAGE Investigators. Dupilumab in children with uncontrolled moderate-to-severe asthma. N Engl J Med 385, 24: 2230–2240, 2021.
5. Evaluation of dupilumab in children with uncotrolled asthma (VOYAGE). NCT02948959. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02948959?term=NCT02948959&draw=2&rank=1) [ 29. 6. 2022]
6. Hutyrová, B. Dupilumab – unikátní způsob léčby zánětu typu 2. Alergie 24, 1: 45–50, 2022.
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
