V sérii článků jsme postupně přiblížili výsledky a závěry randomizovaných klinických studií II. a III. fáze klinického zkoušení s dupilumabem v indikaci asthma bronchiale. Na základě výsledků studií DRI12544, EXPEDITION, LIBERTY ASTHMA QUEST, VENTURE a VOYAGE jsme ukázali schopnost dupilumabu u pacientů se středně těžkým a těžkým astmatem a typem 2 zánětu redukovat roční míru těžkých exacerbací, zlepšit plicní funkce, zlepšit kontrolu astmatu a v případě pacientů užívajících systémové kortikosteroidy také snížit jejich dávku nebo je zcela vysadit. Účinnost a bezpečnost byla doložena jak pro dospělé a dospívající od 12 let, tak pro děti ve věku 6–11 let. V aktuálním článku představujeme studii TRAVERSE, která zahrnula 2 282 pacientů ze studií předchozích fází klinického zkoumání, prodloužila jejich sledování až na 96 resp. 148 týdnů a zaměřila se na sledování bezpečnosti a účinnosti léčby v dlouhodobém pohledu.
Studie TRAVERSE byla multicentrická a mezinárodní (362 center ve 27 zemích), jednoramenná otevřená studie. Byla terapeutickým pokračováním studií EXPEDITION (IIa), DRI12544 (IIb), VENTURE a QUEST (III).
Studie zahrnula 2 282 pacientů ve věku 12–84 let se středně těžkým a těžkým bronchiálním astmatem. V této otevřené části studie byl všem pacientům podáván dupilumab v dávce 300 mg každé dva týdny (QW).1,3
Primární endpointem studie byl počet a podíl pacientů s nežádoucími účinky spojenými s léčbou. Sekundární cíle studie hodnotily roční míru exacerbací a změnu prebronchodilatační FEV1 (počítáno od počátku původní studie), změnu kontroly astmatu (ACQ-5), kvalitu života spojenou s astmatem (AQLQ), biomarkery zánětu typu 2 (eozinofily v krvi, celkové IgE v séru) ad. Bezpečnost terapie byla vyhodnocena pro celou sledovanou populaci, efektivita byla hodnocena samostatně pro pacienty užívající/neužívající systémové kortikosteroidy (SKS).3
Medián věku pacientů činil 50 let, 62,1 % byly ženy. Z hlediska bezpečnosti byly výsledky dlouhodobé terapie dupilumabem konzistentní s výsledky předcházejících studií, podíl pacientů s nežádoucími účinky také odpovídal původním studiím a pohyboval se v rozmezí 76,3–94,7 % pacientů. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem souvisejícím s léčbou byla nazofaryngitida (17,5–25,9 %), erytém v místě vpichu (2,2–23,4 %) a bronchitida (9,3–19 %). Těžké exacerbace astmatu se vyskytly u 0,5–3,6 % pacientů a pneumonie u 0,7–2,7 %.3
Efektivita terapie hodnocená v dlouhodobém měřítku byla také konzistentní se závěry předchozí klinických studií. Roční míra těžkých exacerbací zůstala i v otevřeném pokračování studie nízká (0,277–0,327) a zlepšení FEV1 o 0,22–0,33 l (v závislosti na hodnotách původní studie a ramenu) se udrželo až do sledovaného 96. týdne. Zlepšení skóre v ACQ-5 a AQLQ dosažené v původních studiích bylo zachováno také až do sledovaného 48. týdne ve studii TRAVERSE.3
U pacientů, kteří v předchozích studiích dostávali placebo a v rámci studie TRAVERSE obdrželi terapii dupilumabem, bylo pozorováno rychlé zlepšení FEV1 a trvalé zlepšení ostatních parametrů efektivity léčby. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě dupilumabem bylo doloženo další postupné zlepšení míry těžkých exacerbací, kontroly astmatu a kvality života spojené se zdravím. Pozorován byl postupný pokles hodnoty eozinofilů v krvi a celkového IgE.3
U pacientů s astmatem se zánětem typu 2 sledovaných po dobu 148 týdnů se počáteční zlepšení FEV1 udrželo po celou tuto dobu a dále se postupně snižovala roční míra těžkých exacerbací.3
Závěry studie TRAVERSE dokládají, že léčba dupilumabem u dospělých a adolescentů se středně těžkým a těžkým astmatem udržuje svou efektivitu po celou sledovanou dobu 148 týdnů a současně prodloužení léčby nepřináší žádné nové bezpečnostní podněty ve smyslu rizik léčby.
Samostatné hodnocení efektivity prodloužené terapie dupilumabem u pacientů ze studie VENTURE, kteří pokračovali ve studii TRAVERSE publikovali Sher et al. v časopise CHEST. Ve studii VENTURE byl za primární cíl efektivity určen pokles dávky systémových kortikosteroidů (SKS). Ve studii TRAVERSE pak pokračovalo 90 pacientů původně léčených dupilumabem a 97 pacientů původně užívajících placebo.1
Pacienti původně léčení placebem vstupovali do studie VENTURE s průměrnou dávkou SKS 11,6 mg/den, do studie TRAVERSE pak s průměrnou dávkou SKS 6,4 mg/den, ve 48. týdnu klesla na 4,9 mg/den a v 96. týdnu studie již byla jejich průměrná dávka 3 mg/den. Došlo tak ke snížení o 74,4 %.1
Pacienti původně užívající ve studii VENTURE dupilumab vstupovali do studie VENTURE s průměrnou dávkou SKS 11 mg/den, do studie TRAVERSE pak s dávkou 3,1 mg/den, ve 48. týdnu sledování byla 2,2 mg/den a po 96 týdnech sledování 1,2 mg/den. Užívání systémových kortikosteroidů tak bylo sníženo oproti počátku originální studie o 89,3 %.1
Obr. 1: Dávka systémových kortikosteroidů – studie VENTURE a TRAVERSE1
V průběhu studie VENTURE bylo dosaženo významného rozdílu v roční míře těžkých exacerbací (0,67 vs. 1,55, dupilumab vs. placebo), během studie TRAVERSE zůstala míra těžkých exacerbací nízká u pacientů pokračujících v léčbě dupilumabem (0,44 za 0.–48. týden sledování resp. 0,25 za 48.–96. týden sledování) a významně klesla u pacientů, kteří nově přešli na terapii dupilumabem (0,32 resp. 0,25).
Obr. 2: Roční míra těžkých exacerbací astmatu – studie VENTURE a TRAVERSE1
U pacientů léčených ve studii VENTURE dupilumabem se zlepšení prebronchodilatační FEV1 udrželo i v rámci studie TRAVERSE, v případě pacientů původně na placebu došlo k rychlému zlepšení hodnoty FEV1 (viz obr. 3). V 96. týdnu studie TRAVERSE činila změna prebr. FEV1 u pacientů ve skupině dupilumab/dupilumab 0,25 ± 0,46 l a ve skupině placebo/dupilumab 0,36 ± 0,66 l.
Obr. 3: Změna v FEV1 – studie VENTURE a TRAVERSE1
ACQ-5 skóre se zlepšilo od počátku původní studie do 48. týdne studie TRAVERSE o 1,06 ± 1,25 bodu u pacientů ve skupině dupilumab/dupilumab a o 1,21 ± 1 bodu ve skupině placebo/dupilumab.
V dlouhodobé terapii pacientů s těžkým astmatem užívajících systémové kortikosteroidy vykázal dupilumab schopnost dále snižovat potřebnou dávku systémových kortikosteroidů při zachování nízké míry exacerbací a dalším zlepšení plicních funkcí.
1. Long-term safety evaluation of dupilumab in patients with asthma (LIBERTY ASTHMA TRAVERSE). NCT02528214. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02134028?term=NCT02528214&draw=2&rank=2) [ 30. 6. 2022]
2. Sher, L. D., Wechsler, M. E., Rabe, K. F. et al. Dupilumab reduces oral corticosteroid use in patients with corticoid-depened severe asthma. An analysis of the phase 3, open-label extension TRAVERSE trial. Chest S0012-3692, 22: 00388–9, 2022.
3. Wechsler, M. E., Ford, L. B., Maspero, J. F. et al. Long-term safety and efficacy of dupilumab in patients with moderate-to-severe asthma (TRAVERSE): an open-label extension study. Lancet 10, 1: 11–25, 2022.
4. Rabe, K. F., Nair, P., Brusselle, G. et al. Efficacy and safety of dupilumab in clucocorticoid-dependent severe asthma. N Engl J Med378, 26, 2018.
5. Evaluation of dupilumab in patients with severe steroid dependent asthma (VENTURE). NCT02528214. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02528214?term=NCT02528214&draw=2&rank=1) [ 6. 2022]
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
