Aktuality

Mezinárodní guidelines péče o pacienty s alergickou rinitidou (ARIA 2019)¹ implementovaný i pro Českou republiku odbornými společnostmi², stejně jako doporučení diagnostiky a léčby astmatu (GINA 2022)⁴ věnují významné místo v terapii alergické rinitidy a bronchiálního astmatu alergického fenotypu také subkutánní a sublinguální alergenové imunoterapii.

Alergenová imunoterapie je praktikována už více než 100 let. V současné době je v souladu se zásadami medicíny založené na důkazech užívána při léčbě alergické rinokonjunktivitidy, průduškového astmatu alergického fenotypu a závažných celkových reakcí na jed blanokřídlého hmyzu. Obecné podmínky k indikaci této terapie dobře formulují české doporučené postupy (viz tab. 1 a 2).³

Alergie na roztoče je uváděna jako významná příčina rozvoje alergické rýmy a astmatu. Pravděpodobně 1–2 % světové populace jsou senzibilizovány na alergeny roztočů. Přestože roztoči jsou širokou taxonomickou skupinou, jsou z alergologického hlediska významné především dva druhy – Dermatophagoides pteronyssinus a D. farinae, jež nacházíme v bytovém prachu (house dust mites, HDM). Jedná se o celoroční alergeny, optimální teplota pro přežívání a množení činí 25–30 stupňů C a optimální vlhkost 65–75 %.

V nedávné době byla i v Evropě a České republice registrována k užití nová SLIT (sublinguální alergenová imunoterapie) určená k léčbě středně těžké až těžké alergické rinitidy a rinokonjunktivitidy způsobené roztoči domácího prachu. Přípravek s názvem Actair je indikován k terapii dospívajících (od 12 let) a dospělých.¹⁰

Nová SLIT tableta má optimalizovanou biologickou dostupnost (rozpustnost do 2–3 minut), ekvivalentní podíl standardizovaných extraktů D. pteronyssinus a D. farynae.¹¹ Dávkovací schéma je jednoduché, první dávka – 1 tableta SLIT 100 IR je užita pod dohledem lékaře, druhý den je dávka zvýšena na 2 tablety 100 IR podané současně (již v domácím prostředí) a od třetího dne je užívána 1 tableta 300 IR denně. Lékař má poskytnout pacientovi informace a poučení o možných nežádoucích účincích.¹⁰ Toto poučení může významně snížit případy přerušení léčby pro nežádoucí účinky, které jsou obvykle dočasné a v průběhu léčby ustupují.

Účinnost a bezpečnost přípravku Actair ve výše uvedené indikaci byla testována ve dvou významných randomizovaných klinických studiích.

Studie fáze II/III (NCT00674700)

Studie fáze II/III (NCT00674700), někdy také označovaná jako VO57.07, byla mezinárodní a multicentrická (7 zemí, 48 center), randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která zahrnula celkem 509 pacientů (celý rok léčby ukončilo 427 účastníků). Jednalo se o pacienty s potvrzenou alergickou rinitidou vyvolanou roztoči domácího prachu (HDM AR), 30 % pacientů mělo také astma a 52 % bylo polysenzibilizovaných.^7,8,10

Účastníci studie byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k terapii 300 IR HDM SLIT (170 osob), resp. 500 IR HDM SLIT (169 osob), resp. placebem (170 osob) denně. Tuto terapii užívali po dobu jednoho roku, následně byli sledováni rok bez léčby.^7,8,10

Primárním sledovaným cílem studie bylo průměrné upravené skóre příznaků (Average Adjusted Symptom Score, AAdSS) za primární období (tj. poslední tři měsíce prvního roku). V rámci tohoto skóre byly sledovány čtyři klíčové symptomy RTSS (kýchání, rinorea, svědění nosní sliznice, nosní kongesce), každý ve škále od 0 (mírné), po 3 (těžké), takže celkové skóre mohlo dosáhnout 12 bodů a počítalo se jako průměr denních skóre za uvedené období.^7,8,10

Za sekundární cíle byly určeny následující: průměrné skóre příznaků rinitidy (Average Rhinitis Total Symptom Score, ARTSS, 0–12), průměrné skóre záchranné léčby (Average Rescue Medication Score, ARMS, 0–3), průměrné skóre příznaků rinokonjunktivitidy (Average Rhinoconjunctivitis Score, ARSS, 0–3) a hodnocení účinnosti léčby pacientem. V Rescue Medical Score byl užití antihistaminik přiřazen 1 bod, užití nazálních kortikosteroidů 2 body a užití p.o. kortikosteroidů 3 body.^7,8,10

Terapie 300 IR a 500 IR HDM SLIT významně snížila průměrné upravené skóre příznaků (AAdSS) ve srovnání s placebem. Relativní rozdíl vůči placebu činil pro 500 IR HDM SLIT -20,2 % (p = 0,0066) a pro 300 IR HDM SLIT -17,9 % (p = 0,0150). Signifikantní zlepšení bylo patrno již ve 4. měsíci léčby. Průměrné skóre příznaků rinitidy (Average Rhinitis Total Symptom Score, ARTSS) bylo zcela konzistentní s výsledky primárního kombinovaného cíle. Zlepšení bylo dosaženo u všech sledovaných symptomů, statisticky signifikantní redukce ARSS proti placebu byla dosažena v symptomech kýchání, svědění nosní sliznice, nosní kongesce a svědění očí.^7,8,10

Globální hodnocení úspěšnosti léčby účastníky bylo významně vyšší ve skupinách 500 IR a 300 IR ve srovnání s placebem. 36,9 % pacientů na 300 IR HDM SLIT (oproti 18 % na placebu) uvedlo „významné zlepšení”.^7,8,10

V roce následujícím po vysazení léčby bylo ve skupině původně léčené 300 IR HDM SLIT dosaženo snížení AAdSS skóre o 17 % vůči placebu (p < 0,05) (mezi aktivně léčenými skupinami nebyl signifikantní rozdíl, dnes je k terapii registrován 300 IR HDM SLIT).^7,8,10

Nežádoucí účinky byly hlášeny především v místě aplikace (významné je pacienta předem poučit, aby nedocházelo k předčasnému přerušení léčby), nebyly hlášeny žádné anafylaktické reakce.

Terapie 300 IR i 500 IR HDM SLIT v této studii prokázala srovnatelnou efektivitu (signifikantně vyšší než placebo) na ovlivnění příznaků alergické rinokonjunktivitidy spojené s alergií na roztoče domácího prachu, ovlivněny byly klíčové symptomy jako kýchání, svědění nosní sliznice, nosní kongesce a svědění očí. Signifikantní zlepšení bylo patrno již ve 4. měsíci léčby.

Studie fáze III (NCT02443805)

Studie fáze III (NCT02443805), někdy také označovaná jako STAGR320 či SL75.14, byla mezinárodní a multicentrická (231 center ve 13 zemích včetně ČR a SR), dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie, ve které bylo sledováno 1 607 pacientů se středně těžkou až těžkou alergickou rinitidou vyvolanou roztoči domácího prachu.^5,6

Účastníky studie byli adolescenti (od 12 let věku) a dospělí s výše uvedenou diagnózou, 37,6 % pacientů mělo současně mírné kontrolované astma, 46 % bylo polysenzibilizovaných.^5,6

Nemocní byli randomizováni v poměru 1 : 1 k terapii 300 IR HDM SLIT (tableta denně) resp. placebem po dobu 12 měsíců.^5,6

Primárním cílem studie bylo průměrné celkové kombinované skóre (Average Total Combined Score, aTCS, škála 0–15 bodů) během 4 týdnů na konci léčebného období. Toto aTCS bylo složeno ze součtu denních hodnot RTSS (Rhinitis Total Symptom Score) a denních hodnot RMS (Rescue/Relief Medication Score). RTSS se skládal z hodnocení těchto projevů: svědění nosu, kýchání, rinorea, nosní kongesce (0 – žádné symptomy, 3 – závažné symptomy), RMS pak měl hodnotu 0 bez užití medikace, hodnotu 1 při užití antihistaminik, 2 body za intranazální kortikosteroidy a 3 body za p.o. kortikosteroidy. Průměrné aTCS na vstupu do studie bylo 7,84 ± 2,067 (300 IR skupina) resp. 7,71 ± 1,962 (placebo) bodu.

Sekundární cíle měly potvrdit účinnost terapie v jednotlivých symptomech (a užití záchranné medikace), a to v průběhu celé studie, a vliv na kvalitu života. Za tímto účelem byla vyhodnocována celá řada různých skórovacích systémů. Jednalo se o: průměrné skóre příznaků rinitidy (Average Rhinitis Total Symptom Score, ARTSS, 0–12), průměrné skóre záchranné medikace (Average Rescue Medication Score, ARMS, 0–3), průměrné skóre příznaků rinokonjunktivitidy (Average Rhinoconjunctivitis Total Symptom Score, ARCTSS, 0–18), průměrné kombinované symptomové a medikační skóre (Average Combined Symptom and Medication Score, ACSMS, 0–6), průměrné skóre očních symptomů (Average Total Ocular Symptom Score, ATOSS), průměrné skóre symptomů rinokonjunktivitidy (Average Rhinoconjunctivitis Symptom Score, ARSS, 0–3), podíl dnů bez symptomů (Proportion of Symptom-Controlled Days, PSCD), dotazník kvality života při rinokonjunktivitidě (Standardised Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire, RQLQ, 0–6) a globální skóre účinnosti léčby (Global Rating Change of Score, GRCS).^5,6

Terapie 300 IR HDM SLIT vedla v průběhu sledovaného období k signifikantnímu relativnímu poklesu aTCS o 16,9 % proti placebu (3,62 vs. 4,35 bodů, p < 0,0001). Signifikantní zlepšení bylo patrno již ve 3. měsíci léčby.^5,6

Také všechny sledované sekundární cíle byly signifikantně zlepšeny v aktivně léčené skupině vůči placebu. Za hodnocené období došlo k relativnímu poklesu např. o 16,8 % v ARTSS vůči placebu, o 16,1 % v ARCTSS vůči placebu a o 18,3 % v hodnocení nosní kongesce vůči placebu (p < 0,0001).^5,6

Došlo k signifikantní redukci pravděpodobnosti exacerbace rinitidy. Signifikantně vyšší podíl pacientů bez projevů exacerbace rinitidy byl zaznamenán při užívání 300 IR HDM SLIT (72,2 % vs. 61,4 % na placebu, p < 0,0001).^5,6

Potřeba symptomatické medikace (ARMS) byla v aktivně léčené skupině oproti placebu snížena o 29,7 % (p = 0,0004).^5,6

Kvalita života pacientů v hodnocení pomocí RQLQ byla zlepšena o 12 % v celkovém skóre a statisticky významně i ve všech jednotlivých doménách.

SLIT tableta byla obecně dobře snášena (převažovaly mírné nebo středně těžké lokální reakce, 51 % pacientů na 300 IR HDM SLIT vs. 14,9 % pacientů na placebu). Nejčastěji udávané nežádoucí účinky léčby byly očekávané lokální reakce v místě aplikace, obecně mírné nebo střední intenzity. Většinou se objevily během prvních dnů léčby a snižovaly se během tří následujících měsíců. Nebylo dokumentováno úmrtí, anafylaktický šok ani těžká alergická reakce u žádného pacienta. Nebyla dokumentována těžká laryngofaryngeální reakce, eozinofilní ezofagitida ani autoimunitní choroba u žádného dítěte.^5,6

Užití SLIT AIT přípravkem Actair při léčbě alergické rinokonjunktivitidy vyvolané alergií na roztoče domácího prachu bylo v této studii spojeno s redukcí symptomů alergické rinitidy, snížením rizika exacerbace rinitidy, redukcí potřeby úlevové medikace a zlepšením kvality života.

Terapie 300 IR HDM SLIT (Actair) je účinná na hlavní symptomy alergické rinitidy vyvolané alergií na roztoče, ovlivňuje nosní kongesci, poruchy spánku, projevy konjunktivitidy. Snižuje potřebu úlevové medikace a zlepšuje kvalitu života spojenou se zdravím. Je bezpečná a má mírné nežádoucí účinky reprezentované především reakcí v místě aplikace (s tendencí k odeznění v průběhu léčby). Uživatelsky se jedná o přívětivou formu sublinguální tablety.

Literatura

1. Bousquet, J., Pfaar, O., Togias, A. et al. 2019 ARIA Care pathways for allergen immunotherapy. Allergy 74, 11: 2087–2102, 2019.

2. Bachert, C., Fokkens, W. J., Haahtela, T. et al. ARIA 2019: Doporučení péče o pacienty s alergickou rýmou v České republice (ed. Seberová, E.) Stanoviska a doporučení ČSAKI. (online: www.csaki.cz) [cit. 12. 10. 2022]

3. Rybníček, O., Seberová, E. Průvodce alergenovou imunoterapií. Doporučení České společnosti alergologie a klinické imunologie ČLS JEP, 2021. Stanoviska a doporučení ČSAKI. (online: www.csaki.cz) [cit. 12. 10. 2022]

4. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2022. (online: www.ginasthma.org) [cit. 12. 10. 2022]

5. Demoly, P., Corren, J., Creticos, P. et al. A 300 IR sublingual tablet is an effective, safe treatment for house dust mite-induced allergic rhinitis: An international, double-blind, placebo-controlled, randomized phase III clinical trial. J Allergy Clin Immunol 147, 3: 1020–1030, 2021.

6. Efficacy and safety of STG320 sublingual tablets of HDM allergen extracts in adults and adolescents with HDM-associated AR. NCT02443805. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02443805?term=NCT02443805&draw=2&rank=1) [cit. 12. 10. 2022]

7. Safety and efficacy study of sublingual immunotherapy (SLIT) to treat house dust mite allergic rhinitis. NCT00674700. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00674700?term=HDM+SLIT&recrs=e&rslt=With&draw=2&rank=2) [cit. 12. 10. 2022]

8. Bergmann, K.-C., Demoly, P., Worm, M. et al. Efficacy and safety of sublingual tablets of house dust mite allergen extracts in adults with allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 133, 6: 1608–1614, 2014.

9. Baron-Bodo, V., Batard, T., Nguyen, H. et al. Absence of IgE neosensitization in house dust mite allergic patients following sublingual immunotherapy. Clin Exp Allergy 42, 10: 1510–1518, 2012.

10. ACTAIR 100 IR sublingvální tablety + ACTAIR 300 IR sublingvální tablety. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.sukl.cz) [cit. 12. 10. 2022]

11. Šrotová, A. Nové horizonty v léčbě alergie na roztoče. Přednáška. Sympozium Stallergenes Greer. XXXIX. sjezd ČSAKI, Praha, 5.–8. 10. 2022.