Tyto stránky jsou určeny výhradně pro odbornou zdravotnickou veřejnost


Volbou "Ano, jsem zdravotník" potvrzujete, že jste odborný zdravotnický pracovník dle zákona č. 40/1995 Sb. a současně udělujete Souhlas se zpracováním osobních údajů a Souhlas se zásadami používání cookies, které jsou pro přístup na tyto stránky nezbytné.


MenuMENU

×

Chci dostávat novinky

Aktuality

Trojkombinační léčba budesonid/glykopyrronium/formoterol v léčbě středně těžké a těžké CHOPN

Výsledky studie KRONOS


 

KRONOS byla dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze III klinického zkoušení. Zahrnula 1 902 pacientů z 215 center v Kanadě, Číně, Japonsku a USA.

Jednalo se o pacienty s diagnózou středně těžké a těžké CHOPN se symptomy navzdory farmakoterapii dvěma nebo více inhalačními léky v předchozích šesti týdnech. Pacienti byli ve věku 40–80 let, kuřáci nebo bývalí kuřáci s naloží nejméně 10 balíčkoroků.

V rámci studie byli pacienti randomizováni v poměru 2 : 2 : 1 : 1 do čtyř terapeutických skupin, s podáváním 2× denně:

1. (B/G/F) budesonid/glykopyrronium/formoterol MDI 320/14,4/9,6 µg (640 pacientů)

2. (G/F) glykopyrronium/formoterol MDI 14,4/9,6 µg (627 pacientů)

3. (B/F) budesonid/formoterol MDI 320/9,6 µg (316 pacientů)

4. (B/F DPI) budesonid/formoterol DPI 400/12 µg (319 pacientů, poslední z přípravků v otevřeném režimu)


Primárním sledovaným endpointem studie byl rozdíl plochy pod křivkou FEV1 za čtyři hodiny (AUC0–4 FEV1) ve 24. týdnu studie mezi těmito rameny: B/G/F vs. B/F a také B/G/F vs. B/F DPI (tedy trojkombinace vůči oběma duálním terapiím obsahujícím kortikosteroid). Dále byla primárním endpointem změna ranní prebronchodilatační FEV1 ve 24. týdnu studie mezi B/G/F a G/F a dále předpoklad noninferiority v tomto parametru mezi B/F a B/F DPI (hranice 50 ml).4,5

V průběhu 24 týdnů studie se plocha pod křivkou AUC0–4 FEV1 zlepšila v případě trojkombinace B/G/F oproti dvojkombinaci B/F o 104 ml (95% CI 77–131, p < 0,0001) a vůči dvojkombinaci B/F DPI o 91 ml (95% CI 64–117, p < 0,0001). Na konci studie, ve 24. týdnu, činil rozdíl AUC0–4 FEV1 mezi B/G/F vs. B/F 116 ml (p < 0,0001).

Trojkombinace B/G/F také v průběhu 24 týdnů studie signifikantně zlepšila prebronchodilatační FEV1 oproti dvojkombinaci G/F o 22 ml (95% CI 4–39, p = 0,0139). Na konci studie, ve 24. týdnu, činil rozdíl v prebronchodilatační FEV1 mezi G/F/F a B/F 13 ml, ale nedosáhl statistické signifikance (té dosáhl až v analýzách, ve kterých byla zohledněna absence dat u některých pacientů, což naznačuje vliv vysoké míry vyřazení pacientů s kombinací B/F).3,4,5 Detailní výsledky přehledně ukazuje tab. 1 a obr. 1.3,4,5

Post-hoc analýzy studie prokázaly snížení roční míry středně závažných a závažných exacerbací. Čas do první středně závažné nebo závažné exacerbace byl v případě terapie B/G/F odložen vůči ostatním užitým kombinacím, např. vůči kombinaci G/F činil HR 0,959 (p < 0,0001) a vůči kombinaci B/F pak HR 0,747 (p = 0,0635).3,4,5

Zajímavá analýza této studie (Muro et al. 2021) si vzala za cíl zjistit, zda vyšší efekt studované trojkombinace na plicní funkce a snížení roční míry exacerbací není tažen pacienty s reverzibilitou obstrukce dýchacích cest nebo vyšší hladinou eozinofilů v krvi. Analyzovali vzorek 1 896 pacientů ze studie KRONOS (50 % z nich bez reverzibility dýchacích cest a s eozinofily v krvi pod 300 buněk na mikrolitr) a zjistili, že výsledky zůstaly konzistentní i pro tuto skupinu pacientů. Ranní prebronchodilatační FEV1 ve 12.–24. týdnu studie byla u těchto pacientů při srovnání B/G/F vs. B/F zlepšena o 69 ml (95% CI 19–99, p < 0,0001) a při srovnání B/G/F vs. B/F DPI o 51 ml (95% CI 20–81, p = 0,0011). Stejně tak roční míra středně závažných a závažných exacerbací byla redukována (viz obrázek 3), pro kombinaci B/G/F u této skupiny pacientů činila 0,46 případů/rok (G/F 0,87, B/F 0,56, B/F DPI 0,86).

Nejčastější s léčbou spojené nežádoucí účinky byly nazofaryngitida a infekce horních cest dýchacích. Incidence pneumonie byla nízká a podobná napříč skupinami (pod 2 %).5

 

Tab. 1: Studie KRONOS – vliv na plicní funkce3


ap_2022_18_tab1.jpg

Obr. 1: Průměrné AUC0–4 FEV1 (ml) ve studii KRONOS5

Obr. 2: Průměrná změna ranní prebronchodilatační FEV1 (ml) ve studii KRONOS5


ap_2022_18_obr1.jpg

 

 

 

Obr. 3: Přepočtená roční míra středně závažných a závažných exacerbací u pacientů bez reverzibility plicních funkcí a s eozinofily v krvi do 300 b/μl ve studii KRONOS6 

ap_2022_18_obr2.jpg

ap_2022_18_obr3.jpg

Ve studii KRONOS bylo v případě užití kombinace budesonid/glykopyrronium/formoterol u pacientů se středně těžkou a těžkou CHOPN prokázáno ve srovnání se sledovanou duální terapií zlepšení plicních funkcí (reprezentované AUC0–4 FEV1 a změnou prebronchodilatační FEV1) a snížení roční míry exacerbací. Autoři studie na základě výsledků hodnotí tuto fixní trojkombinaci u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN jako efektivní a dobře tolerovanou terapii, která by mohla být pro pacienty vhodnější léčbou než duální terapie bez ohledu na anamnézu exacerbací.


 


Literatura


1. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2022 report. (online: www.goldcopd.org) [cit. 20. 6. 2022]

2. Trixeo Aerosphere suspenze k inhalaci v tlakovém obalu. Souhrn údajů o přípravku. (online: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/trixeo-aerosphere-epar-product-information_cs.pdf) [cit. 20. 6. 2022]

3. Heo, Y. A. Budesonide/glycopyrronium/formoterol: a review in COPD. Drugs 81, 12: 1411–1422, 2021.

4. A randomised, double-blind, parallel-group, 24-week, chronic-dosing, multi-center study to assess the efficacy and safety of PT010, PT003, and PT009 compared with Symbicort Turbuhaler (KRONOS). NCT02497001. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02497001?term=NCT02497001&draw=2&rank=1) [cit. 27. 10. 2022]

5. Ferguson, G. T., Rabe, K. F., Martinez, F. J. et al. Triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate with co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, multicentre, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Respir Med 6, 10: 747–758, 2018.

6. Muro, S., Sugiura, H., Darken, P., Dorinsky, P. Efficacy of budesonide/glycopyrronium/formoterol metered dose inhaler in patients with COPD: post-hoc analysis from the KRONOS study excluding patients with airway reversibility and high eosinophil counts. Respir Res 22, 1: 187, 2021.

7. Huang, Y., Assam, P. N., Feng, C. et al. Ethnic pharmacokinetic comparison of budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate metered dose inhaler (BGF MDI) between Asian and Western healthy subjects. Pulm Pharmacol Ther 64: 101976, 2020.

8. Muro, S., Sugiura, H., Darken, P., Dorinsky, P. Efficacy of budesonide/glycopyrronium/formoterol metered dose inhaler in patients with COPD: post-hoc analysis from the KRONOS study excluding patients with airway reversibility and high eosinophil counts. Respir Res 22, 1: 187, 2021.

9. Wang, C., Yang, T., Kang, J. et al. Efficacy and safety of budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate metered dose inhaler in Chinese patients with COPD: a subgroup analysis of KRONOS. Adv Ther 37, 4: 1591–1607, 2020.