Další články dle let:
11.01.2024
Kazuistiky v APORL, článek 2023P_48.
Eozinofilní ezofagitida je chronické progresivní onemocnění podmíněné chronickým zánětem typu 2 lokalizovaným v jícnu. Diagnostika onemocnění je založena na symptomech dysfunkce jícnu a histologickém nálezu více než 15 eozinofilů/HPF (a vyloučení dalších příčin jícnové eozinofilie).11 Endoskopické vyšetření může ukázat známky onemocnění jako je přítomnost otoků, prstenců, exsudátů, rýhování a striktur jícnu.5–8 Tíže endoskopického nálezu nemusí korelovat s histologickou ani klinickou aktivitou onemocnění, endoskopické známky jsou však přítomny u 93 % pacientů s eozinofilní ezofagitidou.4
U dětí se onemocnění projevuje především zvracením, bolestí na hrudi a neprospíváním, u dospělých je typickým příznakem dysfagie. V průběhu onemocnění dochází postupně k remodelaci jícnu a trvalým změnám.5–8
Ke klasifikaci endoskopického nálezu se nejčastěji využívá EREFS klasifikace (Eosinophilic Esophagitis Endoscopic Reference Score). Hodnoceny jsou následující znaky: edém (0 – žádný, 1 – mírný, 2 – těžký, absence cévní kresby); rings, prstence (0 – žádné, 1 – mírné, 2 – významné, 3 – nelze projít endoskopem 10 mm); exsudát (0 – žádný, 1 – mírný, do 10 %, 2 – významný, nad 10 % plochy jícnu); furrows, rýhy (0 – žádné, 1 – mírné, 2 – těžké, vertikulární linie do hloubky sliznice); striktura (0 – nepřítomná, 1 – přítomná).4
Biopsie je vhodné odebírat preferenčně z oblastí s endoskopickými známkami onemocnění a to nejméně ze dvou odlišných míst jícnu v celkovém počtu nejméně šesti vzorků. Histologický nález by měl obsahovat nejméně 15 eozinofilů/HPF (high power field), tj. 60 eozinofilů/mm2.4
V diferenciální diagnostice zvažujeme především GERD a achalázii. Nicméně eozinofilní ezofagitida i GERD se mohou vyskytovat také současně. Diagnostickou rozvahu může komplikovat i různorodost reakce na léčbu inhibitory protonové pumpy (PPI) – až 20 % pacientů s GERD nereaguje na léčbu PPI a u 50 % pacientů s eozinofilní ezofagitidou je terapie PPI efektivní.5,8
Terapie eozinofilní ezofagitidy zahrnuje několik léčebných možností. Jedním z léků první volby jsou inhibitory protonové pumpy, které až u 50 % pacientů mohou vést k histologické remisi a u 60 % pacientů k úpravě symptomů onemocnění. Dále jsou využívány topické kortikosteroidy, které mají vliv na genovou regulaci v epiteliálních buňkách jícnu a mají antifibrotický účinek. Užívá se flutikason nebo budesonid, který je k dispozici ve formě suspenze nebo v orodispergovatelných tabletách. Terapeutickou možností, která disponuje výsledky ověřenými v klinických studiích, jsou také eliminační diety, např. six food elimination diet (SFED), která vynechává ze stravy pacienta mléko, obiloviny obsahující lepek, vejce, luštěniny, ořechy a mořské plody. Variant eliminačních diet je k dispozici více. Symptomatická stenóza jícnu může být řešena pneumatickou dilatací, která až v 95 % zákroků má klinický efekt.5,9,10 Možnosti terapie eozinofilní ezofagitidy nově doplnila i biologická léčba.12
Dupilumab je humánní monoklonální protilátka třídy IgG4, která inhibuje signální dráhu interleukinu 4 (IL-4) a interleukinu 13 (IL-13). IL-4 a IL-13 hrají významnou roli u zánětu typu 2. Blokování dráhy IL-4/IL-13 dupilumabem vede u nemocných k poklesu řady mediátorů zánětu typu 2. Indikován je (m. j.) k léčbě eozinofilní ezofagitidy u dospělých a dospívajících od 12 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, jejichž onemocnění není dostatečně kontrolováno konvenční léčbou nebo pro tuto léčbu nejsou vhodnými kandidáty nebo ji netolerují.12
Efektivitu a bezpečnost léčby dupilumabu v terapii eozinofilní ezofagitidy sledovala mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III s názvem LIBERTY EoE TREET.
Design studie zahrnoval část A (o délce 24 týdnů), ve které byli pacienti léčeni buď 300 mg s.c. dupilumabu podávaného jednou týdně, nebo placebem. Na část A navazovala část C (prodloužení studie o 28 týdnů), ve které všichni pacienti původně na placebu přešli také na terapii dupilumabem 300 mg jednou týdně. V části B (také o délce 24 týdnů) byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k podávání 300 mg dupilumabu jednou týdně nebo jednou za dva týdny nebo placeba. Také na tuto část navazovalo prodloužení o délce 28 týdnů (část C), ve kterém všichni pacienti původně léčení placebem dostali dupilumab (v dávkování jednou týdně nebo jednou za dva týdny). Blíže viz obr. 1, schéma studie. Randomizace byla stratifikována dle věku (nad 18 a pod 18 let) a užívání PPI při randomizaci (ano, ne). V části A bylo zařazeno 81 pacientů, v části B bylo 240 pacientů.1,2
Obr. 1: Design studie LIBERTY EoE TREET2
Jednalo se o dospívající od 12 let a dospělé pacienty s eozinofilní ezofagitidou prokázanou endoskopickou biopsií (≥15 eos/HPF, HPF velikost 0,3 mm2), a to navzdory nejméně osmitýdenní vysoce dávkované PPI terapii. Pacienti museli mít při vstupu do studie skóre v Dysphagia Symptom Questionnaire (DSQ) nejméně 10 bodů.1,2
DSQ je jednoduchý dotazník pro pacienty o třech otázkách, který hodnotí frekvenci a intenzitu dysfagie, má rozmezí 0–84 a vyšší skóre znamená vyšší frekvenci symptomů i jejich tíhu.13
Pokud pacienti užívali PPI při vstupu do studie, pokračovali v této léčbě i v průběhu studie, ale v průběhu studie nebyla terapie PPI nově zahajována. Pacienti s eliminační dietou při vstupu do studie měli na této dietě zůstat i po dobu studie. Užití topických steroidů během studie nebylo povoleno jako podpůrná léčba, pouze jako záchranná medikace.1,2
Primárními endpointy v částech A a B studie byly jednak histologická remise (definovaná jako maximální počet intraepiteliálních eozinofilů ≤6 eos/HPF), jednak absolutní změna v DSQ skóre ve 24. týdnu studie.1,2
Studie měla řadu sekundárních endpointů, které byly hodnoceny ve 24. týdnu studie i po skončení části C, tedy po 52 týdnech studie.
Hodnocena byla např. procentní i absolutní změna intraepiteliálních (ezofageálních) eozinofilů, změna ve skóre EoE-HSS (Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System), absolutní změna EREFS skóre, podíl pacientů s počtem intraepiteliálních eozinofilů 1 eos/HPF nebo méně, resp. 15 eos/HPF a méně, procentní změna v DSQ skóre po 52 týdnech, změna v kvalitě života spojené s onemocněním, měřené pomocí dotazníku EoE-IQ, změna v skóre závažnosti a rozsahu symptomů ezofagitidy (mimo dysfagii) EoE-SQ, podíl pacientů užívajících záchrannou medikaci (ev. procedury) a některé další parametry.1,2
Eosinophilic Esophagitis Histology Scoring System je histologický skórovací systém určený pro hodnocení výsledků biopsie jícnu. Hodnotí osm znaků – např. hustotu eozinofilů, povrchové vrstvení, rozšířené mezibuněčné prostory a další znaky. Závažnost (grade) a rozsah abnormit kvantifikuje pomocí čtyřbodové stupnice od 0 (normální) po 3 (maximální změny).14 Dotazník EoE-IQ (Eosinophilic Esophagitis Impact Questionnaire) má rozpětí hodnocení 1–5, kde vyšší hodnoty znamenají větší negativní dopad na kvalitu života. EoE-SQ (Eosinophilic Esophagitis Symptom Questionnaire) hodnotí frekvenci a závažnost symptomů mimo dysfagii, hodnocení frekvence symptomů má rozpětí 5–25 bodů, hodnocení závažnosti symptomů pak 0–30 bodů a vyšší skóre znamená vyšší četnost a závažnost symptomů.1,2
V části A studie bylo randomizováno 81 pacientů, 42 aplikovalo dávku 300 mg dupilumabu jednou týdně a 39 placebo. V části B bylo randomizováno 240 pacientů (80 pacientů dupilumab 300 mg jednou týdně, 81 dupilumab 300 mg jednou za dva týdny a 79 placebo).
Vstupní demografické charakteristiky pacientů byly obdobné ve všech skupinách. Délka trvání onemocnění byla průměrně 5,0 (skupina A), resp. 5,6 roku (skupina B). Jednalo se o pacienty s výraznými projevy dysfagie (skóre DSQ 33,6, resp. 36,7 bodu) a histologickým projevem (průměrný maximální počet eozinofilů 89,3, resp. 87,1 eos/HPF). Skóre EREFS bylo na počátku studie 6,3, resp. 7,2 bodu (A, resp. B). Průměrné skóre závažnosti EoE-HSS bylo 1,29, resp. 1,26 bodu a průměrné skóre rozsahu EoE-HSS pak 1,34, resp. 1,25 bodu.2
V části A bylo ve 24. týdnu studie dosaženo histologické remise (≤6 eos/HPF) u 25 ze 42 pacientů (60 %) na dupilumabu (300 mg s.c. jednou týdně) a u 2 ze 39 pacientů (5 %) na placebu (p < 0,001). V části B došlo k histologické remisi u 59 % pacientů s dupilumabem podávaným jednou týdně, u 60 % pacientů s dupilumabem podávaným každé dva týdny a u 6 % pacientů na placebu.2
Obr. 2: Histologická remise po 24 týdnech studie2
Obr. 3: Podíl pacientů, kteří dosáhli hodnot ≤1 eos/HPF (a), ≤6 eos/HPF (b), resp. ≤15 eos/HPF1
Zlepšení pozorované po 24 týdnech léčby dupilumabem jednou týdně (v části B) bylo zachováno nebo se dále zlepšovalo i v dalších 28 týdnech léčby v části C. 100 % pacientů užívajících dupilumab jednou týdně v části B i C mělo po 52 týdnech léčby maximální počet intraepiteliálních eozinofilů pod 15 eos/HPF.1
Skóre symptomů dysfagie (DSQ) pokleslo za 24 týdnů studie v části A o 21,92 bodu u pacientů na dupilumabu jednou týdně a o 9,6 bodu u pacientů na placebu (rozdíl 12,32 bodu, p < 0,001), v části B pak o 23,78 bodu (dupilumab jednou týdně) vs. o 13,86 bodu (placebo) (rozdíl 9,92 bodu, p < 0,001). Rozdíl v poklesu skóre DSQ se signifikantně nelišil mezi pacienty léčenými dupilumabem jednou za dva týdny a pacienty na placebu. Počet dnů, ve kterých se u pacientů vyskytla dysfagie, klesl ve skupině A u pacientů na dupilumabu z průměrné vstupní hodnoty 9,7 ± 3,36 dne na hodnotu 3,1 ± 3,6 dne ve 24. týdnu studie. V případě pacientů na placebu se jednalo o pokles z hodnoty 10,3 ± 3,01 dne na 6,3 ± 4,86 dne. V části B byly obdobné výsledky. U pacientů, kteří aplikovali dupilumab jednou týdně jak v části A, tak v části C, se zlepšení skóre DSQ udrželo do 52. týdne studie a bylo reprezentováno průměrným celkovým poklesem o 23,44 bodu. Pacienti, kteří v části A dostávali placebo a v části C dupilumab, měli v 52. týdnu pokles DSQ skóre o 21,7 bodu (viz obr. 4).1,2
V souladu se zlepšením celkového skóre DSQ bylo (v části A i B) pozorováno ve 24. týdnu studie zlepšení kvality života spojené se zdravím (EoE-IQ) i snížení frekvence jiných příznaků než dysfagie (EoE-SQ) u dupilumabu ve srovnání s placebem.
Obr. 4: Změna v DSQ skóre2
Endoskopický nález, hodnocený pomocí EREFS skóre, se za 24 týdnů části A studie zlepšil více u pacientů léčených dupilumabem. Rozdíl v poklesu skóre EREFS u pacientů léčených dupilumabem jednou týdně vůči pacientů na placebu činil 2,9 bodu ve prospěch aktivně léčené skupiny (p < 0,001). V části B tento rozdíl činil (ve srovnání s placebem) 3,8 bodu u pacientů na dupilumabu podávaném jednou týdně a 3,9 bodu u pacientů na dupilumabu podávaném jednou za dva týdny. U pacientů, kteří dostávali dupilumab jednou týdně v částech A i C se pozorované zlepšení EREFS skóre udrželo až do 52. týdne studie (průměrný pokles oproti výchozí hodnotě o 4,1 bodu (95% CI -5,2 až -2,9). Pacienti, kteří dostávali v části A placebo a v části C dupilumab, dosáhli obdobného zlepšení skóre EREFS (-3,9 bodu, 95% CI -4,9 až -2,8).2
Studie LIBERTY EoE TREET prokázala, že dupilumab podávaný v dávce 300 mg týdně přináší dlouhodobé zlepšení histologických i endoskopických známek eozinofilní ezofagitidy a snižuje frekvenci i závažnost symptomů.
klíčová slova eozinofilní ezofagitida biologická léčba dupilumab
1. Rothenberg, M. E., Dellon, E. S., Collins, M. H. et al. Efficacy and safety of dupilumab up to 52 weeks in adults and adolescents with eosinophilic oesophagitis (LIBERTY EoE TREET study): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 8, 11: 990–1004, 2023.
2. Dellon, E. S., Rothenberg, M. E., Collins, M. H. et al. Dupilumab in adults and adolescents with eosinophilic esophagitis. N Engl J Med 387, 25: 2317–2330, 2022.
3. Study to determine the efficacy and safety of dupilumab in adults and adolescent patients with eosinophilic esophagitis (EoE). NCT03633617. ClinicalTrials.gov (online: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03633617?term=NCT03633617&draw=2&rank=1) [cit. 20. 11. 2023]
4. Cyrany, J., Balihar, K., Falt, P. et al. Gastroskopie – standardy kvality České gastroenterologické společnosti ČLS JEP. Gastroent Hepatol 76, 3: 194–211, 2022.
5. Mikoviny Kajzrlíková, I., Vítek, P. Eozinofilní eozfagitida – současný pohled na diagnostiku a léčbu. Gastroent Hepatol 74, 3: 228–232, 2020.
6. Štrosová, A., Martínek, J., Suchánek, Š. et al. Eozinofilní ezofagitida. Gastroent Hepatol 65, 5: 272–278, 2011.
7. Koželuhová, J., Hrubá, S., Kotyza, J. et al. Eozinofilní záněty zažívacího traktu – I. část. Medicína po promoci 22, 4: 288–290, 2021.
8. Hrubá, S., Teslík, L., Kotyza, J. et al. Eozinofilní záněty zažívacího traktu – II. část. Medicína po promoci 23, 1: 66–69, 2022.
9. Mikoviny Kajzrlíková, I. Budesonid v orodispergovatelných tabletách v léčbě eozinofilní ezofagitidy. Farmakoterapeutická revue 6, 6: 731–736, 2021.
10. Lucendo, A. J., Molina-Infante, J., Ariás, A. et al. Guidelines on eosinophilic esophagitis: evidence-based statements and recommendations for diagnosis and management in children and adults. United European Gastroenterol J 5, 3: 335–358, 2017.
11. Dellon, E. S., Liacouras, C. A., Molina-Infante, J. et al. Update international consensus diagnostic criteria for eosinophilic esophagitis: proceedings of the AGREE conference. Gastroenterology 155, 4: 1022–1033, 2018.
12. Dupixent 30 mg injekční roztok. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 20. 11. 2023]
13. Dellon, E. S., Irani, A.-M., Hill, M. R., Hirano, I. Development and field testing of a novel patient-reported outcome measure of dysphagia in patients with eosinophilic esophagitis. Aliment Pharmacol Ther 38, 6: 634–642, 2013.
14. Collins, M. H., Martin, L. J., Alexander, E. S. et al. Newly developed and validated eosinophilic esophagitis histology scoring system and evidence that it outperforms peak eosinophil count for disease diagnosis and monitoring. Dis Esophagus 30, 3: 1–8, 2017.
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
