Adenokarcinóm pľúc imponujúci miliárnu tuberkulózu

Ľubica Chrvalová

Klinika pneumológie a ftizeológie II., LF UK a UN Bratislava

Súhrn

V rádiologickom obraze mikronoduly pľúc predstavujú širokú diferenciálnu diagnostiku. Predkladaná kazuistika prezentuje prípad mladej pacientky, ktorej iniciálna rӧntgenová snímka hrudníka na prvý pohľad imponovala diagnózu miliárnej tuberkulózy. Diagnostickým postupom sa objektivizovalo, že sa za obrazom difúzneho mikronodulárneho rozsevu na pľúcach skrývala diagnóza adenokarcinómu pľúc s potvrdenou aktivačnou mutáciou v intracelulárnej doméne receptora pre epidermálny rastový faktor. Cesta k finálnej diagnóze poukazuje na dôležitosť a niekedy aj nutnosť širokej diferenciálnej diagnostiky, lebo určenie správnej diagnózy je esenciálne pre zahájenie adekvátnej liečby.

Kľúčové slová

mikronoduly

miliárny rozsev

adenokarcinóm pľúc

Summary

Adenocarcinoma of the lung presenting as miliary tuberculosis

Miliary shadows on chest radiography have wide differential diagnoses. The presented case report describes a case of a young female patient whose chest x-ray initially showed the possibility of miliary tuberculosis. However, the diagnostic procedure proved that the initial impression was wrong. Behind the image of diffuse bilateral miliary nodules was the diagnosis of pulmonary adenocarcinoma, with a confirmed activating mutation in the intracellular domain of the epidermal growth factor receptor. The path to the final diagnosis highlights the importance and the necessity of differential diagnosis. Establishing the correct diagnosis is essential for initiation of the adequate treatment.

Kazuistiky v APORL, článek 2024P_9.

Keywords

miliary shadows/pattern

miliary tuberculosis

adenocarcinoma

Úvod

Pod pojmom mikronoduly pľúc označujeme početné oválne uzlíky s priemerom 1 – 3 milimetre (mm) s ostrými okrajmi, rôzne distribuované v pľúcnom parenchýme. Predstavujú širokú diferenciálnu diagnostiku, od miliárnej tuberkulózy, pneumokonióz, sarkoidózy, cez bronchogénny karcinóm až po sekundárne mikrometastázy do pľúc.¹

Bronchogénny karcinóm je primárne malígne ochorenie priedušiek a pľúcneho parenchýmu. Jedná sa o skupinu heterogénnych nádorov, ktoré obsahujú malígne bunky vychádzajúce zo sliznice bronchov a bronchiolov, výsteliek alveolov, neuroendokrinných a exokrinných buniek v rôznom stupni diferenciácie alebo rôznej biologickej povahy.²Celosvetovo sa odhadujú dva milióny diagnostikovaných prípadov za rok. Podľa svetových štatistík predstavuje zhruba 1,8 milióna úmrtí ročne a považuje sa za druhú najčastejšiu malignitu mužov a žien (po rakovine prostaty a rakovine prsníka).³ V našej populácii, podobne ako v ostatných európskych krajinách, patrí medzi najčastejšie zhubné novotvary, ročne je diagnostikovaných v priemere 2 000 prípadov.⁸ Najčastejšie sa vyskytuje medzi 55. a 80. rokom života.²Predisponujúcim faktorom pre vznik ochorenia je fajčenie.

Z pohľadu biologických vlastností je možné bronchogénny karcinóm rozdeliť na dve základné skupiny, a to na malobunkový (SCLC) a nemalobunkový (NSCLC) karcinóm pľúc. Na základe morfologických vlastností NSCLC ďalej delíme na tri podskupiny – adenokarcinóm, skvamocelulárny karcinóm a veľkobunkový karcinóm. Toto jednoduché delenie z pohľadu biologických a morfologických vlastností si našlo v klinickej praxi svoje miesto pre rozdielne liečebné prístupy.² V súčasnosti, s rozvojom poznatkov v oblasti imunohistochémie a molekulárnej genetiky, sa kladie dôraz na presné morfologické zaradenie typu nádoru a stanovenie špecifických genetických mutácií. To má zásadný význam v liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc, najmä v prípade adenokarcinómu.

Adenokarcinóm je najčastejšie sa vyskytujúcim primárnym pľúcnym karcinómom (predstavuje zhruba 50 % prípadov). Jedná sa o malígne epitelové nádory s rôznym stupňom žľazovej diferenciácie, s produkciou hlienu, expresiou pneumocytárnych markerov, špecifikujúcich sa podľa bunkového zloženia a prevažujúceho typu rastu.^4,9

V rádiologickom obraze sa bronchogénny karcinóm najčastejšie zobrazuje vo forme ložiska, solídneho alebo subsolídneho nodulu, uzlu opacity mliečneho skla (GGO), konsolidácie pripomínajúcej bronchopneumóniu, avšak vzácne aj vo forme miliárneho rozsevu.^1,2 U nemalej časti nemusí byť na skiagrame hrudníka vôbec manifestný a je nutné doplnenie detailnejších zobrazovacích vyšetrení.

Miliárny rozsev pľúcnych metastáz je u pacientov s karcinómom pľúc zriedkavý. Na rozdiel od miliárnej tuberkulózy, kde sa veľkosť mikronodul pohybuje od 1 mm do 3 mm, miliárne metastatické lézie môžu dosahovať veľkosti do 1 cm. Adenokarcinóm pľúc s intrapulmonálnymi miliárnymi metastázami sa pravdepodobne šíri hematogénnou cestou. Predpokladá sa, že úzko súvisí s mutáciou EGFR (najmä s deléciou v exóne 19 a bodovou mutáciou v exóne 21). Podľa literárnych zdrojov je výskyt EGFR mutácií u adenokarcinómu pľúc častejší u nefajčiarov, predominantne v ženskej populácii.^1,9,11

Kazuistika

Prezentujem prípad pacientky, narodenej v roku 1983, ktorá bola vo februári 2023 odoslaná na naše pracovisko z ambulancie všeobecného lekára pre RTG nález difúzneho mikronodulárneho rozsevu na pľúcach. V rámci osobnej anamnézy sa jedná o príležitostnú fajčiarku, dispenzarizovanú u hematológa pre sideropenickú anémiu, s nezávažnou chlopňovou vadou v sledovaní kardiológa, po konizácii čípka maternice pre cervikálnu intraepiteliálnu neopláziu.Rodinná anamnéza bez pozoruhodností.

V rámci subjektívnych ťažkostí pri prijatí pacientka udávala produktívny kašeľ trvajúci dva týždne, nádchu, subfebrilitydo 37,5 °C, nešpecifické ťažkosti v zmysle únavy, bolesti nosných kĺbov a krížovej oblasti, postupne s rozvojom námahového dyspnoe a zmenou charakteru kašľa. Liečená bola symptomaticky. Pre podozrenie na SARS-CoV-2 infekciu opakovane v domácom prostredí realizovaný antigénový test s negatívnym výsledkom. Krátko pred objavením sa ťažkostí absolvovala pravidelnú kardiologickú kontrolu, echokardiografické vyšetrenie bolo so stabilným nálezom prolapsu predného cípu mitrálnej chlopne a nezávažnej trikuspidálnej regurgitácie.

V laboratórnom skríningu boli prítomné elevované D-diméry (4,28 mg/l), izolovane elevované ALP (2,31 μkat/l), ostatné biochemické a koagulačné parametre, vyšetrenie krvných plynov ako aj krvný obraz boli bez signifikantnej patológie. Medikamentózne bola podávaná vitaminoterapia, podpora nutrície vo forme nutridrinkov, spazmoanalgetická liečba a nízkomolekulárny heparín v profylaktickej dávke. Na základe skiagramu hrudníka, ktorý na prvý pohľad imponoval obraz miliárnej tuberkulózy pľúc, bola pacientka od prijatia izolovaná.

Pre elevované D-diméry a námahovú dušnosť bola u pacientky v deň prijatia doplnená CT pulmoangiografia, ktorá vylúčila pľúcnu embolizáciu. Súčasne však objektivizovala ložisko neostrých kontúr veľkosti 3 × 3 × 3 cm (v S6), na rozhraní stredného a dolného laloka vpravo, mnohopočetné mikronoduly a obojstranne difúzne opacity mliečneho skla (obr. 1 a 2). V pravom hile boli zväčšené lymfatické uzliny do 1,4 cm. V skelete nález osteolytických ložisiek do 1 cm v stavcoch Th2 a L1. Následne sme doplnili vyšetrenie pľúcnych onkomarkerov zo séra – CEA bolo vysoko pozitívne (836,21 μg/l), CYFRA 21-1 a NSE v referenčnom rozmedzí. Pretože bola pacientka po konizácii čípka maternice, boli doplnené aj gynekologické onkomarkery – HE4 bolo v stonásobných hodnotách (1 632 pmol/l), HCG, AFP, Ca125, ROMA v medziach normy. V medzičase bol opakovane realizovaný odber biologického materiálu na vyšetrenie Kochovho bacilu (BK) a na T-SPOT TB test. V rámci diferenciálnej diagnostiky boli vykonané aj sérológické vyšetrenia anti-HIV, HBsAg, anti-Treponema pallidum, aspergilový a kandidový antigén, ktoré boli negatívne. Vzhľadom na CT nález sme pristúpili ku fibrobronchoskopickému vyšetreniu. V bronchoskopickom obraze boli všetky dostupné ústia voľné, bez priamych alebo nepriamych známok malignity. Realizovaná bola transbronchiálna kliešťová biopsia z periférie B8 a B9 vpravo. Spútum a bronchiálny sekrét na BK mikroskopicky, PCR aj kultivačne negatívne, T-SPOT TB test negatívny.

Obr. 1: CT hrudníka, február 2023 – Na koronálnom reze môžeme pozorovať difúzny mikronodulárny rozsev v pľúcnom parenchýme

Obr. 2: CT hrudníka, február 2023 – Na transverzálnom reze prítomné ložisko neostrých kontúr v S6 vpravo s mnohopočetnými mikronodulami a opacitami mliečneho skla distribuované difúzne bilaterálne

Obr. 3: PET/CT vyšetrenie, február 2023 – Atypický infiltrát pľúc v S6 vpravo s difúznym metabolicky aktívnym mikronodulárnym rozsevom v pľúcnom parenchýme

Priebežné analýzy výsledkov sa odkláňali od iniciálnej diagnózy miliárnej tuberkulózy a svedčali skôr pre novozistený onkologický proces. V rámci pátrania po origu bolo doplnené celotelové PET/CT vyšetrenie so záverom suponujúcim na vzácny a atypický nález adenokarcinómu pľúc s miliárnou disemináciou (obr. 3), lepidickým šírením a s osteolytickými osseálnymi léziami v skelete (os sacrum l. sin, os ischium l. sin, Th1 – Th2, L1, acetabulum l. dx, piate rebro l. sin, diafýza femur l. dx). Doplnená bola magnetická rezonancia zameraná na Th a LS chrbticu. Konzultovaný spondylochirurg navrhol zvážiť externú rádioterapiu na ložiská v skelete. Gynekologické vyšetrenie nepreukázalo kauzálnosť, odobraná cytológia z krčka maternice bola bez prítomnosti malígnych buniek. Pacientke bolo počas hospitalizácie poskytnuté psychologické poradenstvo s prihliadnutím na náročnosť diferenciálnej diagnostiky a vyslovené podozrenie na nádorové ochorenie.

Origo neoprocesu objasnil výsledok histológie z transbronchiálnej kliešťovej biopsie, jednalo sa o invazívny adenokarcinóm pľúc. Morfologicky boli prítomné lepidické, acinárne a papilárne formácie s disociáciou buniek, prevažne veľké nádorové bunky s eozinofilnou cytoplazmou, hyperchrómne jadrá s anizokaryózou a boli zachytené atypické mitózy.

Imunohistochemický profil: ChromA: 0; TTF1: +; Ki67 index proliferačnej aktivity: 40 – 60 % +; CK7: +; p40: 0. Vzorky boli odoslané na molekulárne genetickú analýzu. Podľa TNM klasifikácie bolo ochorenie klasifikované ako T4 N0–2 (hraničná subkarinárna lymfatická uzlina) M1c, v IV. klinickom štádiu. Pacientka bola odovzdaná do starostlivosti klinického pneumoonkológa. Iniciálne bola zahájená liečba kostných metastáz denosumabom (podávaná injekčne každé 4 týždne podkožne ako prevencia závažných komplikácií spôsobených kostnými metastázami). Na základe výsledkov molekulárne-genetickej analýzy sa potvrdila mutácia v exóne 19 génu EGFR. Genetický panel multiplex NSCLC nedetekoval zmeny génov ALK, ROS1, RET, NTRK1 – NTRK3, MET exon 14 skipping a KRAS G12C. Imunohistochemickou analýzou bola stanovená expresia proteínu PD-L1 pod 1 %. Pacientka bola indikovaná v 1. línii liečby na cielenú terapiu tyrozínkinázovým inhibítorom (TKI) 3. generácie, osimertinibom v dávke 80 mg denne per os. Naďalej bolo pokračované v symptomatickej liečbe bolesti, podpore nutrície a v prevencii trombembolickej choroby.

Klinický a rovnako aj rádiologický efekt liečby bol evidentný už po jednom mesiaci užívania biologickej liečby TKI (obr. 4). Sledovanie aktivity ochorenia na základe PET/CT vyšetrenia z mája 2023 objektivizovalo parciálnu regresiu infiltrátu v S6 pravých pľúc, výraznú regresiu miliárneho mikronodulárneho rozsevu (obr. 5), skeletálne metastázy bez veľkostnej progresie a s akcentáciou sklerotickej zložky. Laboratórne bol zaznamenaný pokles onkomarkeru CEA na polovičné hodnoty (411,3 μg/l). Pri nasledujúcej onkologickej kontrole v júni 2023 bol však zaznamenaný vzostup onkomarkera CEA na 470,09 μg/l. Pacientka cielenú liečbu veľmi dobre tolerovala, subjektívne pociťovala ústup kašľa a námahového dyspnoe, zvýšenú toleranciu záťaže aj zmiernenie bolestí nosného skeletu s redukciou nutnosti užívania analgetík. Z nežiadúcich účinkov liečby sa objavili občasné intermitentné hnačky a afty v ústach.

Obr. 4: Skiagram hrudníka z marca 2023 – Výsledok liečby osimertinibom po jednom mesiaci užívania

Obr. 5: PET/CT vyšetrenie z mája 2023 – Efekt cielenej liečby TKI po troch mesiacoch užívania, kedy došlo k parciálnej veľkostnej regresii infiltrátu pravých pľúc s výraznou regresiou miliárneho mikronodulárneho rozsevu

V auguste 2023 pacientka absolvovala sériu kontrolných vyšetrení. Echokardiografia srdca odhalila diskrétny perikardiálny výpotok do 4 mm so zachovanou ejekčnou frakciou ľavej komory, známa valvulopatia bola bez dynamiky. Pre intermitentný dyspeptický syndróm dolného typu bolo doplnené gastrofibroskopické vyšetrenie, ktoré bolo s primeraným nálezom. Pre posúdenie postihnutia skeletu absolvovala pacientka v auguste 2023 kontrolnú magnetickú rezonanciu na oblasť Th a LS chrbtice – v porovnaní s predchádzajúcim vyšetrením došlo k veľkostnej progresii lézie v tele stavca L1 o 2 – 3 mm so zvýraznením sklerotickej zložky a tiež rozsahu sýtenia (edém/infiltrácia), bez nových ložiskových zmien alebo patologickej fraktúry či stenózy spinálneho kanála. Laboratórne zaznamenaný (paradoxne) pokles hladiny onkomarkera CEA (395,8 μg/l). Externá rádioterapia na oblasť MTS v skelete doposiaľ nezahájená. V septembri 2023 bolo podľa kontrolného PET/CT vyšetrenia ochorenie v remisii (s reziduálnym nálezom tumoru pľúc vpravo, MTS skeletu vo veľkostnej regresii). Laboratórne opätovne pozorovaná dynamika onkomarkera CEA (448,74 μg/l). V rámci pátrania po príčine dynamických hodnôt onkomarkera bolo doplnené MRI CNS – intracerebrálne bez jednoznačných expanzií, MTS ložiskových lézií alebo patologického postkontrastného vysycovania. Vyšetrenie voľnej nádorovej DNA v sére (cfDNA) nedetekovalo prítomnosť malígnych buniek. Následne laboratórne opätovne pokles hladiny CEA (385,13 μg/l) (obr. 6).

Pacientka naďalej pokračuje v terapii osimertinibom a absolvuje pravidelné onkologické kontroly. Je aktívna v osobnom aj pracovnom živote a liečba je hodnotená ako efektívna.

Obr. 6: Skiagram hrudníka zo septembra 2023

Diskusia

Odhaduje sa, že 10 až 25 % bronchogénneho karcinómu pľúc na celom svete sa vyskytuje u nefajčiarov, tj. jedincov, ktorí za svoj život vyfajčili menej ako 100 cigariet. Histologicky dominujú adenokarcinómy, výskyt je častejšie pozorovaný u žien nefajčiarok.⁷ Spojitosť môžeme pozorovať aj u pacientky v prezentovanej kazuistike.

Adenokarcinómy sa často rádiologicky prezentujú ako periférne pľúcne lézie s postihnutím viscerálnej pleury. Miliárny vzor spôsobený intrapulmonárnym hematogénnym rozsevom je v prípade pľúcneho adenokarcinómu veľmi vzácny a doteraz bol publikovaný len v sériách izolovaných kazuistík.^10,11 Takmer vo všetkých prípadoch bola potvrdená mutácia v géne pre EGFR s dobrou odpoveďou na liečbu tyrozínkinázovými inhibítormi.⁹ Na rozdiel od miliárneho rozsevu pri tuberkulóze sú metastatické ložiskové lézie veľkostne väčšie (do priemeru 1 cm), sú náhodne rozmiestnené a s predominantným postihnutím bazálnych častí pľúc (obr. 7).¹²

Obr. 7: Diferenciálna diagnostika miliárneho pľúcneho rozsevu^9,12

Využitie imunohistochemických metód a vyšetrení genetických mutácií v prípade nemalobunkového karcinómu pľúc, obzvlášť v prípade adenokarcinómu, je v dnešnej dobe štandardným vyšetrením v procese diagnostiky. Stanovenie mutácie génov EGFR, KRAS, prestavby ALK a ROS1 alebo genetických alterácií, ako sú BRAF, METexon14, NTRK a RET, posúvajú možnosti terapie v podobe cielenej liečby.^4,5

Cielená liečba inhibítormi tyrozínkinázového receptora (TKI) pre epidermálny rastový faktor (EGFR) je štandardnou modalitou 1. línie liečby u pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc s potvrdenou mutáciou EGFR. Je preukázané, že podstatne zlepšuje ich prognózu.⁶ V klinickej praxi máme tri generácie TKI. V prezentovanej kazuistike bol u pacientky v 1. línii liečby indikovaný osimertinib, lebo bola preukázaná mutácia EGFR v exóne 19. Osimertinib je perorálny ireverzibilný EGFR-TKI 3. generácie, ktorý je selektívny pre mutácie EGFR aj T790M. Má vysokú aktivitu v centrálnom nervovom systéme, nízku toxicitu a má preukázané najdlhšie prežívanie bez progresie ochorenia. Je vysokoúčinný v prípade potvrdenej mutácie T790M, ktorá predstavuje dominantný mechanizmus rezistencie na prvo- a druhogeneračných TKI.^5,6

Záver

Prezentovanou kazuistikou som chcela poukázať na zložitosť problematiky mikronodulárneho rozsevu na pľúcach a na potrebu dôkladnej diferenciálnej diagnostiky, ktorej výsledky nás dovedú k určeniu správnej primárnej diagnózy. Chyba v diagnostickom procese a oneskorenie zahájenia liečby kauzálneho ochorenia môžu mať pre pacienta fatálne následky.

Adenokarcinóm pľúc je v súčasnosti najčastejšie sa vyskytujúci a zároveň najvariabilnejší pľúcny karcinóm. Jeho mikrometastázy sa môžu zriedkavo manifestovať formou miliárneho rozsevu pľúc, ktorý by sme bez histologickej verifikácie mohli podľa rádiologického nálezu ľahko zameniť za miliárnu tuberkulózu. Vďaka moderným liečebným modalitám, ako je cielená liečba TKI, majú aj pacienti s generalizovanými formami tohto onkologického ochorenia šancu na dobrú kvalitu života a dlhšie prežívanie.

Literatúra

1. Khan, D., Danjuma, M., Saddique, M. U. et al. Adenocarcinoma of the lung mimicking miliary tuberculosis. Case Rep Oncol 13, 1: 139–144, 2020.

2. Kolek, V., Kašák, V., Vašáková, M. et al. Pneumologie. Praha: Maxdorf, 2017.

3. Thandra, K. C., Barsouk, A., Saginala, K. et al. Epidemiology of lung cancer. Contemp Oncol 25, 1: 45–52, 2021.

4. Vašáková, M. et al. Bronchologie a pneumologická cytodiagnostika. Praha: Maxdorf, 2017.

5. Chowaniecová, G., Ondruš, D. Pokroky v cielenej liečbe nemalobunkového karcinómu pľúc. Onkológia 17, 4: 266–271, 2022.

6. He, J., Huang, Z., Han, L. et al. Mechanisms and management of 3rd‑generation EGFR‑TKI resistance in advanced non‑small cell lung cancer (Review). Int J Oncol 59, 5: 90, 2021.

7. He J, Huang Z, Han L, Gong Y and Xie C: Mechanisms and management of 3rd‑generation EGFR‑TKI resistance in advanced non‑small cell lung cancer (Review). Int J Oncol 59: 90, 2021

8. Interaktívna prezentácia výstupov NOR SR. NCZI, 2023. (online: www.nczisk.sk)

9. Pillai, S., Khan, A., Khan, S. Adenocarcinoma of the lung presenting with intrapulmonary miliary metastasis. Cureus 11, 8: e5430, 2019.

10. Laack, E., Simon, R., Regier, M. et al. Miliary never-smoking adenocarcinoma of the lung: strong association with epidermal growth factor receptor exon 19 deletion. J Thorac Oncol 6, 1: 199–202, 2011.

11. Tun, N. M., Mattoo, V. Miliary mottling on chest X-ray: an unusual presentation of adenocarcinoma of the lung. Am J Med Sci, 349, 4: e4, 2015.

12. Kimmig, L., Bueno, J. Miliary nodules: Not always tuberculosis. Ann Am Thorac Soc 14, 12: 1858–1860, 2017.

Tyto stránky jsou určeny výhradně pro odbornou zdravotnickou veřejnost

Články