Bronchiální astma je heterogenní onemocnění charakterizované chronickým zánětem a remodelací průdušek, spojenými s jejich hyperreaktivitou a variabilní (často reverzibilní) obstrukcí.1
V zánětu dýchacích cest se uplatňuje celá řada buněčných typů, mediátorů a imunitních mechanismů, které vedou ke vzniku symptomů astmatu. Hyperreaktivita dýchacích cest vzniká na základě zánětu, remodelace dýchacích cest a hyperkontraktility hladkého svalstva. Stupeň bronchiální hyperreaktivity je asociován se závažností astmatických symptomů.2
Epitel dýchacích cest je protektivní bariérou a environmentálním senzorem. Po kontaktu s vnějšími faktory (alergeny, plísněmi, bakteriemi, viry a polutanty) díky poškození nebo aktivaci imunitních buněk uvolňuje epiteliální alarminy (např. TSLP, IL-33, IL-25). Ty vyvolávají iniciaci imunitní kaskády, udržování zánětu a vedou k dysfunkci hladkého svalstva (a tím hyperreaktivitě dýchacích cest).
Na TSLP, tedy thymický stromální lymfopoetin, míří nová biologická léčba určená k léčbě těžkého astmatu. TSLP je cytokin produkovaný epiteliálními buňkami po aktivaci nebo poškození zevními vlivy. Má významnou roli u astmatu, kde aktivuje vícečetné imunitní dráhy vedoucí k zánětu dýchacích cest. Podílí se na aktivaci alergického i nealergického typu zánětu (alergického eozinofilního i neeozinofilního a neutrofilního zánětu).
Monoklonální protilátkou (IgG2λ) namířenou proti TSLP je tezepelumab, který brání interakci thymického stromálního lymfopoetinu s receptorem. Blokování TSLP tezepelumabem snižuje široké spektrum biomarkerů a cytokinů spojených se zánětem dýchacích cest, jedná se o eozinofily v krvi i submukóze dýchacích cest, IgE, FeNO, IL-5 i IL-13 a další. V EU i ČR je tezepelumab registrován pod názvem Tezspire a je dostupný v předplněné injekční stříkačce a předplněném peru.23
Obr. 1: Struktura TSLP v komplexu s tezepelumabem22
Tezspire (tezepelumab) je indikován jako přídavná udržovací léčba u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s těžkým astmatem, kteří nejsou dostatečně kontrolováni navzdory vysokým dávkám inhalačních kortikosteroidů a dalšímu léčivému přípravku. Léčba by měla být zahajována lékařem, který má dostatečné zkušenosti s diagnostikou a terapií těžkého astmatu.
Tezepelumab je určen k dlouhodobé léčbě, doporučená dávka je reprezentována subkutánní injekcí 210 mg tezepelumabu každé čtyři týdny. Po zaškolení si injekce tezepelumabu může aplikovat i sám pacient.4
Podle informací SÚKL je indikační omezení úhrady následující: tezepelumab je hrazen v léčbě dospělých a dospívajících pacientů od 12 let věku s těžkým refrakterním astmatem se zánětem typu 2 (eosinofilním), kteří dodržují zákaz kouření a mají v průběhu 12 měsíců před zahájením léčby dokumentováno: a) nejméně 300 eozinofilů/mikrolitr periferní krve nebo FeNO ≥ 25 ppb a v obou případech mají dokumentované nejméně dvě těžké exacerbace astmatu navzdory vysokým denním dávkám inhalačních kortikosteroidů a přidané udržovací léčbě nebo b) nejméně 150 eozinofilů/mikrolitr periferní krve nebo FeNO ≥ 25 ppb a v obou případech užívají perorální kortikosteroidy v dávce ekvivalentní nejméně 5 mg prednizonu denně po dobu alespoň šest měsíců před zahájením léčby.
Těžká exacerbace astmatu je definována jako nutnost podání nebo navýšení léčby systémovými kortikosteroidy na dobu tří a více dnů pro zhoršení příznaků astmatu a zahrnuje i podání/navýšení systémové kortikoterapie dle domácího léčebného plánu. Pro splnění podmínek úhrady je nutné dokumentovat těžkou exacerbaci návštěvou zdravotnického zařízení v jejím průběhu, a to i v případě podání/navýšení systémové kortikoterapie dle domácího léčebného plánu – nepostačuje pouhé uvedení informace pacienta o již proběhlé exacerbaci.
Dlouhodobá systémová kortikoterapie je definována jako užívání systémových kortikosteroidů z indikace astmatu v souhrnu nejméně šest měsíců v posledních 12 měsících.
Léčba tezepelumabem se vyhodnocuje po každých 12 měsících léčby a bude ukončena u pacientů, u kterých nedojde k poklesu počtu těžkých exacerbací alespoň o 50 % u pacientů s nejméně 4 těžkými exacerbacemi astmatu v průběhu 12 měsíců před zahájením léčby navzdory vysokým denním dávkám inhalačních kortikosteroidů a přidané udržovací léčbě nebo nedojde ke klinicky významnému snížení dávek perorálních kortikosteroidů při udržení nebo zlepšení kontroly astmatu.23
Studie s akronymem CASCADE (NCT03688074)5–8 z fáze II klinického zkoušení sledovala změny buňkách reprezentujících zánět (eozinofily, neutrofily, mastocyty ad.) v submukóze dýchacích cest.
Studie PATHWAY (NCT02054130)9–11, také z fáze II klinického zkoušení, sledovala u pacientů s těžkým nekontrolovaným astmatem (s exacerbacemi a hospitalizací pro astma v poslední době) vliv tezepelumabu na úroveň kontroly astmatu (hodnocené pomocí ACQ-6) a snížení exacerbací astmatu.
Fáze III klinického zkoušení byla zastoupena studiemi SOURCE (NCT03406078)12–14 a NAVIGATOR (NCT03347279)15–18 a jejich dlouhodobým prodloužením DESTINATION (NCT03706079)19–20. V nich byl sledován vliv tezepelumabu na redukci závažných exacerbací astmatu, zlepšení plicních funkcí, kontrolu symptomů astmatu, kvalitu života i potřebu užití kortikosteroidů i další antiastmatické medikace.
Řada studií s tezepelumabem je v přípravě nebo aktuálně probíhá, namátkou WAYFINDER a SUNRISE (vliv na redukci p.o. kortikosteroidů u pacientů s těžkým astmatem), REVERT (reverze remodelace dýchacích cest u astmatu), INCEPTION (chronická urtikárie), CROSSING (eozinofilní ezofagitida), COURSE (CHOPN) a další.
Metaanalýza šesti klinických studií fáze II a III klinického zkoušení doložila u pacientů s těžkým nekontrolovaným astmatem signifikantní zlepšení FEV1 o průměrně 0,15 l (95% CI 0,12–0,17), pokles roční četnosti exacerbací o 0,6/rok (95 % CI 0,51–0,7) a pokles hodnoty FeNO v průměru o 12,41 ppb a odpovídající zlepšení kontroly astmatu i kvality života při srovnání s placebem, a to při podobném profilu nežádoucích účinků jako placebo.21 V několikadílném seriálu věnovaném tezepelumabu představíme výsledky hlavních klinických studií významně podrobněji, jak byly prezentovány ve světovém odborném tisku nebo na významných mezinárodních konferencích.
Pro detailní informace o výsledcích klinických studií klikněte na obrázek.
1. Teřl, M., Čáp, P., Dvořáková, R. et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby bronchiálního astmatu. Semily: GEUM, 2015.
2. Hutyrová, B. Budoucí naděje v léčbě těžkého refrakterního astmatu. Přednáška na: 30. Moravskoslezské pneumologické dny, Olomouc, 30. 9. 2022. (CZ-3654)
3. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention, 2022. (online: www.ginasthma.com) [cit. 27. 1. 2023]
4. Tezspire 210 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Tezspire 210 mg injekční roztok v předplněném peru. Souhrn údajů o přípravku. (online: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/tezspire-epar-product-information_cs.pdf) [cit. 10. 10. 2024]
5. Emson, C., Diver, D., Chachi, L. et al. CASCADE: a phase 2, randomized, doubleblind, placebo-controlled, parallel-group trial to evaluate the effect of tezepelumab on airway inflammation in patients with uncontrolled asthma. Respir Res 21, 1: 265, 2020.
6. Study to evaluate tezepelumab on airway inflammation in adults with uncontrolled asthma (CASCADE) (CASCADE). NCT03688074. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03688074?term=CASCADE+tezepelumab&draw=2&rank=1) [cit. 27. 1. 2023]
7. Pham, T. H., Chen, C., Colice, G. et al. Tezepelumab normalizes serum interleukin-5 and -13 levels in patients with severe, uncontrolled asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 127, 6: 689–691, 2021.
8. Diver, S., Khalfaoui, L., Emson, C. et al.; CASCADE study investigators. Effect of tezepelumab on airway inflammatory cells, remodelling, and hyperresponsiveness in patients with moderate-to-severe uncontrolled asthma (CASCADE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Respir Med 9, 11: 1299–1312, 2021.
9. Corren, J., Gil, G. E., Friffiths, M. J. et al. Tezepelumab improves patient-reported outcomes in patients with severe, uncontrolled asthma in PATHWAY. Ann Allergy Asthma Immunol 126, 2: 187–193, 2021.
10. Corren, J., Parnes, R. J., Wang, L. et al. Tezepelumab in adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med 377: 936–946, 2017.
11. Study to evaluate the efficacy and safety of MEDI9929 (AMG 157) in adult subjects with inadequately controlled, severe asthma. NCT02054130. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02054130?term=NCT02054130&draw=2&rank=1) [cit. 27. 1. 2023]
12. Wechsler, M. E., Colice, G., Friffiths, M. J. et al. SOURCE: a phase 3, multicentre, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel group trial to evaluate the efficacy and safety of tezepelumab in reducing oral corticosteroid use in adults with oral corticosteroid dependent asthma. Respir Res 21, 1: 264, 2020.
13. Wechsler, M. E., Menzies-Gow, A., Brightling, C. E. et al.; SOURCE study group. Evaluation of the oral corticosteroid-sparing effect of tezepelumab in adults with oral corticosteroid-dependent asthma (SOURCE): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Respr Med 10, 7: 650–660, 2022.
14. Study to evaluate the efficacy and safety of tezepelumab in reducing oral corticosteroid use in adults with oral corticosteroid dependent asthma (SOURCE). NCT03406078. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03406078?term=NCT03406078&draw=2&rank=1) [cit. 27. 1. 2023]
15. Corren, J., Menzies-Gow, A., Ambrose, C. et al. Efficacy of tezepelumab in patients with moderate-to-severe uncontrolled asthma: a pooled analysis of the phase 2b PATHWAY and phase 3 NAVIGATOR studies. Pneumologie 76, Supl. 1: s14, 2022.
16. Menzies-Gow, A., Colice, G., Griffiths, M. J. et al. NAVIGATOR: a phase 3 multicentre, randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group trial to evaluate the efficacy and safety of tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. Respir Res 21, 1: 266, 2020.
17. Menzies-Gow, A., Corren, J., Bourdin, A. et al. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. N Engl J Med 284: 1800–1809, 2021.
18. Study to evaluate tezepelumab in adults & adolescents with severe uncontrolled asthma (NAVIGATOR). NCT03347279. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03347279) [cit. 27. 1. 2023]
19. Menzines-Gow, A., Ponnarambil, S., Downie, J. et al. DESTINATION: a phase 3, multicentre, randomized, double‑blind, placebo‑controlled, parallel‑group trial to evaluate the long‑term safety and tolerability of tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. Respir Res 21, 1: 279, 2020.
20. Extension study to evaluate the safety and tolerability of tezepelumab in adults and adolescents with Severe, uncontrolled asthma (DESTINATION). NCT03706079. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03706079) [cit. 27. 1. 2023]
21. Zoumot, Z., Busaidi, Al. N., Tashkandi, W. et al. Tezepelumab for patients with severe uncontrolled asthma: a systematic review and meta-analysis. J Asthma Allergy 15: 371–379, 2022.
22. Structural basis for inhibition of TSLP-signaling by tezepelumab. Wikimedia Commons. [cit. 27. 1. 2023]
23. SÚKL. Databáze léků. (online: www.sukl.cz) [cit. 10. 10. 2024]
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
